脑机接口治疗脑卒中上肢功能及大脑可塑性的研究进展

陈佳丽 董继革 黄富表

作者单位：1.天津体育学院运动健康学院 301617 2.中国中医科学院望京医院康复治疗部 100102 3.中国康复研究中心北京博爱医院作业疗法科 100068

脑卒中是全球致残的主要原因和仅次于心血管疾病的第二大死因[1],在2017年全球疾病负担中居首位[2]。有研究显示,我国卒中患病率逐年增加,给家庭和社会带来沉重负担[3]。幸存的脑卒中患者出现长期的运动功能障碍[4],导致日常生活活动能力下降,患者上肢运动功能的受损是致残的主要原因。在脑卒中后6个月内,仅有11.6%的患者上肢运动功能完全恢复,严重影响患者的生活自理能力[5]。

脑卒中后恢复上肢运动功能的干预措施主要为针对特定损伤如肌力下降或改善抓握释放等功能性运动,已证实有效的康复策略有强制运动疗法、重复性任务性训练、神经发育疗法等[6],然而这种行为训练对于慢性的中重度患者具有非常大的局限性[7]。除此之外,一些神经调控技术,如重复经颅磁刺激、经颅直流电刺激等能够促进神经元修复和再生,调节半球间的皮质兴奋性,加速中风后的运动恢复[8]。对于不同恢复时期的脑卒中患者往往需要不同的治疗参数,目前的研究仅证明许多治疗方案的疗效与安慰剂组不同,并不能证明其结果具有临床意义[9],也无法对特定中风患者提供个性化治疗方案[10]。脑机接口(brain computer interface,BCI)作为一种由神经活动控制、能够进行实时反馈输出的新型康复治疗技术,在改善脑卒中患者上肢运动功能及促进大脑可塑性方面展现出广阔的前景[11]。

1.脑机接口概述

1.1 概念及工作原理

脑机接口通过解码个体心理意图在大脑与外部环境之间建立起一种不依赖于外周神经和肌肉传导的交流与控制通道,将神经活动转化为内部或外部命令信号,实现了大脑与外部环境的直接交互[12,13]。它利用传感器检测并记录神经活动,然后通过解码器将神经数据转化为命令信号,效应器接收到命令后执行相关功能活动[14],并提供给用户丰富的反馈,包括触觉、视觉和听觉反馈。脑机接口的触觉反馈,如通过脑电信号诱发的刚性机械外骨骼,能够实现集团抓握、集团伸展及三指对捏等手部康复运动[15];脑机接口与软手套的结合近年来成为应用较为广泛的康复设备,柔性材质的顺应性较好,符合人体工学设计,与刚性骨骼手套相比患者的使用舒适度更高[16];功能性电刺激作为脑机接口的触觉反馈装置能够刺激肌肉产生强直性收缩,能够有效增强肌力,防止肌萎缩,其丰富的感觉输入更有利于促进神经通路的恢复[17]。脑机接口系统的视听觉反馈,常见的是交互游戏和虚拟现实的结合,基于运动想象的沉浸式体验往往带给受试者更多的舒适感。脑机接口可用于恢复或替代损伤的功能,促进神经系统重新学习,从而提高通信控制、环境互动、辅助转移及用户其他个人能力[18]。

1.2 脑机接口分类

根据侵入性,可分为侵入式脑机接口和非侵入式脑机接口。侵入性脑机接口通常经过外科手术植入大脑,定位准确,精确度高,同时具有良好的性噪比[19],但有一定的手术风险且费用昂贵。非侵入式脑机接口通过颅骨外佩戴的电极帽来测量脑电活动和电位,虽然准确度不高,但安全无创,应用更为广泛。根据脑电信号采集方式,可分为运动想象、稳态视觉诱发电位及P300脑机接口。用户在进行运动想象时,感觉运动皮层的μ(8～12Hz)和β(16～18Hz)节律会出现事件相关去同步(ERD)和事件相关同步化(ERS),脑机接口可通过提取这两个波段的特征信号进行信息采集,然而该方式通常需要时间对用户进行培训,在开始时容易出现不成功的情况。稳态视觉诱发电位脑机接口是通过以固定频率闪烁的视觉刺激来诱发大脑枕叶产生具有相同频率成分的脑电信息,由于其频域特征明显,易于识别,因此更加稳定、可靠,其缺点是容易产生视觉疲劳。P300脑机接口经典实验范式要求患者注视屏幕上矩阵中的随机高亮刺激来选择组成单词的每个字母,当包含此字母的行和列高亮时要求患者做出反应,此时大脑中会产生P300波形,而这一信号可被分类器检测到从而分析患者的意图[20]。

2.脑机接口对脑卒中患者上肢运动功能的治疗

2.1 脑机接口的适应证

目前的研究显示脑机接口适用于不同阶段的脑卒中患者。有研究人员对亚急性中风患者进行脑机接口干预,结果发现上肢的功能改善与皮质激活状态有关,事件相关去同步化越强,大脑的可塑性越好,患者的运动功能恢复越明显[21]。然而目前大部分脑机接口治疗脑卒中的临床研究都将招募要求限制在慢性中风患者当中,原因可能是不同疾病阶段的患者恢复差异较大,慢性中风患者的病情相对稳定[22]。多项研究表明,即使是超过6个月的黄金治疗期,脑机接口干预仍然能够改善中重度慢性中风患者的上肢运动功能,且诱导与功能改善相关的大脑皮质重组[15,17,23]。Yang W等人对脑机接口治疗脑卒中上肢功能障碍的干预时间进行亚组分析,发现与慢性组患者相比,亚急性组上肢运动功能改善更为明显[24],这可能与患者自身恢复情况有关,其临床意义还有待研究。大量证据表明脑机接口对上肢运动功能有直接影响,显示出优越的即时效果,而其疗效是否能产生长期效应亦是我们关注的重点。Biasiucci A等人报道在进行脑机接口干预后上肢显示出显著的运动功能恢复,且在治疗后的6～12个月仍然有效[25]。然而Mansour S等人及白忠飞等人的两项Meta分析结果均显示,脑机接口对于上肢运动功能的长期效应与对照组之间无显著差异[26,27],可能是因为随访时间不一致,脑机接口训练的长期效果还有待研究。

2.2 脑机接口治疗脑卒中患者上肢运动功能

脑机接口由中枢发出信号,外周执行命令进行功能性训练,不同的反馈方式对患者上肢运动功能的治疗效果不同。肩肘机器人作为反馈方式在采集到患者运动想象的脑电信号后触发肩肘大关节进行训练,能有效提高Fugly-Meyer上肢运动评分[28]。针对脑卒中患者腕关节的训练,脑机接口通常与功能性电刺激相结合,相应肌肉上的电极片通过低频电流刺激引起腕背伸、指伸等运动,能够促进瘫痪手臂的持续恢复[15,29]。脑机接口驱动的虚拟现实进行腕部训练,患者通常接收到的是视听觉反馈,受试者虽然没有真正参与运动,但肌电图结果显示加强了腕屈肌的激活,这可能与皮质脊髓束的利用率提高有关[30]。目前市场上机械外骨骼和软体机器人设备都能帮助患者进行手部集团屈曲与集团伸展训练,软体手套因柔顺性好,轻便舒适,发展前景更为广阔[31,32]。另有研究人员开发了基于双侧治疗的机器软手套,通过稳态视觉诱发电位能够诱导双手进行屈曲伸展运动,有利于促进双手之间的协调合作[33]。关于脑卒中患者手指精细运动的训练未来仍有很大的发展空间,目前已有外骨骼能够实现三指对捏活动[15],而针对对指、捏拿、捡细小物品等手指精细功能训练的脑机接口设备可能还需进一步开发研究。

脑机接口能有效改善脑卒中患者的上肢和手的运动功能,丰富且适合的反馈方式使其在上肢康复中的应用非常广泛。

2.3 脑机接口治疗脑卒中患者上肢感觉功能

以往的研究表明,躯体感觉信号是运动皮层的主要反馈来源,完整的感觉通路即使在皮质输出中断多年后仍然可能影响初级运动皮层放电率[34]。上肢运动功能根本上依赖于来自上肢的感觉信号[35],而目前关于脑机接口对脑卒中患者的感觉恢复研究较少,仅有少数研究者在脑机接口训练后对脑卒中患者的上肢进行了感觉评定[29]。为了使脑卒中患者更好地恢复运动功能,应关注感觉通路的恢复,这可能是未来脑机接口发展的方向。

2.4 脑机接口对脑卒中患者痉挛的影响

中风后损伤上运动神经元会导致痉挛的出现[36],严重损害患者的运动表现。Kawakami M等人发现脑卒中患者进行运动想象时能够促进交互抑制[37],以脑机接口的形式通过视听觉引导可以更容易诱发患者的运动想象并保证其质量,从而在降低肌张力方面展示出潜力。在一项脑机接口治疗中风患者上肢运动功能康复可行性研究中发现,51例患者经过25次脑机接口治疗后,手指和手腕的痉挛经Athworth评估显著降低[11]。

2.5 脑机接口与其他技术的联合

有研究表明经颅直流电刺激(transcranial direct current stimulation,tDCS)可以通过头皮施加微弱电流来调节大脑皮层的兴奋性[38],鉴于脑机接口与tDCS均可对大脑可塑性产生影响,其联合使用的功效值得进一步探究。Kasashima-Shindo Y等人将18例慢性中风患者随机分为两组,试验组进行为期10天的tDCS与脑机接口的联合治疗,对照组进行同等时间的脑机接口训练,结果两组患者的上肢运动评分均有改善,但联合治疗组上肢改善效应可持续3个月,且事件相关电位不同步相比对照组增加更为显著[39]。胡梦矫等人的研究得出相反的结论,19例皮质下病变的慢性卒中患者分别接受了10次20分钟的tDCS真假刺激联合脑机接口训练,结果显示仅在假刺假脑机接口组存在脑功能正常化和脑网络特异性代偿,tDCS联合脑机接口对脑功能重组并未产生积极效应[40]。此外,杨启庆等人的研究表明tDCS能够促进运动想象从而提高脑机接口的准确性[41],这两种策略的整合仍需进一步细化,以发挥出最大的治疗效应。

3.脑机接口对大脑可塑性的影响

中风患者瘫痪肢体的运动恢复很大程度上取决于大脑的神经可塑性机制,存活的神经元轴突及新突触的形成有助于功能重建[42]。由基于神经可塑性的Hebbian理论可知,突触前神经元向突触后神经元的持续重复刺激,可以导致突触传递效能的增加[43,44]。脑机接口训练过程中,由于对神经元的重复刺激,使得神经元之间的突触强度增加,从而增强患者的运动学习和运动恢复[45]。此外,已有多项研究表明脑机接口训练可促进皮质重组。Nierhaus T等人发现仅在1小时训练后,运动想象和视觉目标闪烁字母诱发的脑机接口在其各自靶脑区域的灰质中MR信号均显示T1加权强度增加[46],脑机接口能在短期内迅速影响大脑结构,这可能与小胶质细胞的局部积累和脑机接口任务诱导的新陈代谢增加有关。贾杰等人的研究发现脑机接口训练能够激活受影响的感觉运动皮层和顶叶,从而显著改善运动功能,同样证实了脑机接口训练能对大脑结构产生影响。有研究人员发现运动想象诱发的脑机接口左侧中央区的μ节律增加,并改善了脑机接口表现[46,47],且脑机接口训练后半球间的静息态网络功能连接也显著增加[48],说明脑机接口训练同样能影响大脑功能。

本研究发现通过有针对性的神经反馈训练能够迅速影响大脑结构和功能,且脑机接口诱导的大脑可塑性具有空间特异性,有望针对个体功能缺陷的患者进行个性化治疗干预。

4.脑机接口的副作用与对策

虽然目前所有研究都表明脑机接口训练是安全有效的,但仍有一些受试者报告在训练后出现短暂的恶心和头痛,以及在经过20～30分钟的脑机接口训练后出现手臂酸痛、注意力长时间集中导致的相关疲劳状况等[49,50],所以为避免过度疲劳应注意调整训练强度,并尽量结合各类虚拟现实游戏体验等防止患者进行单一重复训练出现厌烦心理。

情绪、心理及认知相关的神经生理因素在脑机接口训练中起着重要作用,导致显著的个体内和个体间差异,从而影响大脑动力学[51]。并非所有患者都能很好地进行运动想象,皮质病变的大多数患者由于大脑中动脉的梗死损伤顶叶,由此影响运动想象能力[37]。

通常进行脑机接口训练需要一个安静的环境,不允许其他人的走动及打扰,而在医院、康复中心等场所存在一定的限制,保持静止坐位也使得患者在应用环境中极为受限,不能更好地与日常生活相融合,亦无法保证患者的舒适度。

脑机接口中的伦理问题同样应该受到重视,包括保证用户的身体和精神安全。脑机接口能够改变个人行为,其对情绪、记忆、思想上带来的潜在威胁不容忽视[52],要避免脑机接口干预人类自主性,必须保证人类在人机交互过程中仍享有自主权[53];另外,侵入性脑机接口带来的手术风险及术后产生的心理和神经副作用也应着重考虑。

5.小结

脑机接口训练能够促进亚急性和慢性中风患者的上肢运动功能改善[24],并通过诱导大脑功能重塑,激活同源性运动前区和感觉运动皮质网络[25],对相关运动功能产生积极影响。

脑机接口对于改善脑卒中患者上肢功能有着很大的潜力,目前大多数研究聚焦于患者上肢的运动功能恢复,且更关注粗大运动的改善,针对手指精细运动的设备目前较少。此外,感觉通路的恢复对于改善功能尤为重要,应该受到重视。现有的脑机接口系统中存在的技术限制如检测大脑活动、处理信号以及提供丰富的反馈等是迫切需要解决的问题,此外还应进一步提高脑机接口的效率及准确性。未来需要更多大样本多中心的临床试验来论证引起上肢运动功能改善的神经机制,以此证明脑机接口应用的合理性,并将脑机接口效应推广到认知领域,必将发挥出更大的治疗作用。