胃内灌注治疗急性重度有机磷中毒患者的临床疗效及预后影响因素分析

田 飞 席祖洋 李茶香 万凤知 桂升敏 彭喆康 刘 敏 张 蓉 瞿星光 张朝辉

(1.三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院]重症医学科 &三峡大学 麻醉与危重症研究所,湖北宜昌 443003;2.三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院]护理部 &三峡大学 临床护理研究中心,湖北 宜昌 443003;3.三峡大学 第一临床医学院[宜昌市中心人民医院]急诊与危重症医学科,湖北 宜昌 443003)

有机磷(organophosphorus,OP)农药中毒每年导致全球约110 000人死亡,并且每6名自杀者中就有1人死于OP 农药中毒[1]。随着现代农业和工业的不断发展,OP 化合物广泛用于农药、杀虫剂和化学工业中,以提高农作物产量和控制害虫。与此同时,与OP化合物接触引起的急性中毒事件也在全球范围内不断增加[2]。据报道,禁止使用OP 杀虫剂(Ⅰ类毒性化合物)可使因服用这些化合物自杀而死亡的人数大幅减少[3-4]。

急性重度有机磷中毒(acute severe organophosphate poisoning,ASOP)对人类健康和社会经济都造成了严重威胁,ASOP可导致患者出现一系列严重的生理变化,如抑制乙酰胆碱酯酶、干扰神经系统功能、引发呼吸困难和心血管系统紊乱等[5-6]。ASOP的严重性和复杂性以及患者之间的个体差异使得早期诊断和治疗变得非常复杂[7]。因此,我们迫切需要深入了解ASOP 的影响因素,以制定更有效的干预措施和改善患者预后[8]。ASOP 抢救的关键是快速将OP农药从体内排出,尽可能减少吸收。首选方法是洗胃,而胃内灌注(温水、去甲肾上腺素稀释溶液)及导泻是增强洗胃效果、加快胃内容物清除的有效手段[9-10]。本研究旨在通过对ASOP 患者的临床资料进行全面分析,识别与患者预后相关的关键因素,探讨胃肠导泻+胃内灌注交替进行在ASOP患者救治中的治疗效果,并基于这些因素构建一个可靠的预后风险预测模型[11]。我们希望通过本研究提前识别ASOP高风险患者,并为医疗团队提供更准确的治疗决策支持,以提高患者的生存率、改善患者的生活质量,并为ASOP的治疗提供参考。

1 资料与方法

1.1 一般资料

本研究回顾分析2020年6月—2023年6月在宜昌市中心人民医院重症医学科就诊的86 例ASOP患者。其中2020年6月—2021年12月收治的47例ASOP患者采用温水洗胃+胃肠导泻,为对照组;于2022年1月—2023年6月收治的39例ASOP 患者采用温水洗胃+胃肠导泻+胃内灌注,为观察组。所有纳入患者病史、临床症状、体征均符合《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》[12]中ASOP 诊断标准:①全血胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)活力在正常值30%以下;②有毒蕈碱样症状和烟碱样症状;③出现肺水肿、脑水肿、呼吸功能衰竭、昏迷等重要脏器功能衰竭。本研究获得了宜昌市中心人民医院医学伦理委员会批准(No:2023-118-01)。

1.2 纳入标准和排除标准

纳入标准:①所有患者均明确有口服有机磷农药史,且诊断为ASOP;②中毒至洗胃时间<3.0 h;③年龄>14岁。

排除标准:①既往存在心、肝、肾、肺等器官功能严重异常,或血液系统、免疫系统严重疾病患者;②存在混合性药物中毒患者;③精神障碍、不能配合治疗或中途退出治疗者。

1.3 研究方法

两组患者均行气管插管,置入鼻胃管后,取左侧卧位,进行温水洗胃+胃肠导泻。

1.3.1 对照组治疗方法

温水洗胃:用温水(32～35℃)进行胃部冲洗,避免患者发生寒战,直至洗出无农药味的澄清液。

胃肠导泻:用20%甘露醇250 mL+思密达稀释为悬浮液,开水浸泡20 g大黄粉,20%甘露醇250 mL+30 g活性炭稀释为悬浮液,将3种液体通过鼻胃管注入胃内,24 h内完成导泻。

常规给予阿托品、胆碱酯酶(cholinesterase,ChE)复能剂、血液净化及其他对症治疗。

1.3.2 观察组治疗方法

观察组在对照组的基础上增加胃内灌注治疗,即采用0.008% 的去甲肾上腺素溶液(32～35℃,1 000～5 000 mL)反复灌洗胃部,直至胃液澄清无农药味。灌注和导泻每4 h交替进行一次。

1.4 观察指标

收集两组患者的性别、年龄等一般人口学资料,统计两组患者服药到洗胃时间(min)、肠道清洁时间(h)、ChE 恢复时间(天)、阿托品化时间(min)、阿托品使用剂量(mg)、机械通气时间(天)、住院时间(天)及中间综合征的例数以及患者的预后结局。记录患者入院后的心率、白细胞(white blood cell,WBC)计数、ChE、急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation scoring system Ⅱ,APACHE Ⅱ)、C 反应蛋白(C-reactive protein,CRP)、身体质量指数(body mass index,BMI)。随访时间为30天,患者生存为病情稳定或出院,患者死亡为30天内院内死亡或出院后因有机磷中毒而死亡。

1.5 统计学方法

采用SPSS 24.0软件进行数据分析,呈正态分布的计量数据以均数±标准差()表示,组间比较采用独立样本t检验;计数资料以n(%)表示,组间比较采用χ2检验;采用Kaplan-Meier方法进行生存分析,多因素生存资料采用Cox模型进行分析,采用R 4.1.3软件Nomogram 程序包建立预后列线图模型,通过Harrell's C-statistic计算一致性指数(C-index),用Bootstrap法迭代1 000次进行列线图模型校正。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般资料

对照组患者平均年龄为44.81±15.37 岁,34.04%为男性;观察组患者平均年龄为40.21±15.49,28.21%为男性。两组ASOP 患者性别、年龄、职业、服药剂量、心率等一般资料无统计学差异(均P>0.05),见表1。

表1 两组患者一般资料分析[n(%)]

表1 两组患者一般资料分析[n(%)]

注: WBC:白细胞计数;ChE:胆碱酯酶;APACHEⅡ:急性生理学与慢性健康状况评分系统Ⅱ;CRP:C 反应蛋白;BMI:身体质量指数

2.2 两组患者治疗后各项指标比较

观察组患者的肠道清洗时间(13.49±2.26天 vs 15.38±4.12天)、胆碱酯酶(ChE)恢复时间(6.06±2.30天 vs 7.21±2.50天)、阿托品化时间(60.59±15.82 min vs 72.51±20.56 min)、阿托品使用剂量(181.03±58.97 mg vs 213.28±43.52 mg)、机械通气时间(2.22±1.16天 vs 3.53±1.47天)、住院时间(7.03±2.62天 vs 8.34±2.52天)和中间综合征发生率(5.13% vs 21.28%)较对照组均明显减少(均P<0.05)。两组患者预后比较差异无统计学意义,见表2。观察组患者累计生存率高于对照组,但差异无统计学意义(log rank=3.147,P=0.076),见图1。

表2 治疗后两组患者各项指标比较[,n(%)]

表2 治疗后两组患者各项指标比较[,n(%)]

注:ChE:胆碱酯酶

图1 两组患者的生存分析曲线图

2.3 单因素和多因素Cox回归分析

以ASOP患者预后结局(死亡=1,生存=2)为因变量,以年龄、服药到就诊时间、服药剂量、服药到洗胃时间、WBC、CRP、ChE、心率、APACHEⅡ评分、BMI及治疗方式(对照组为参照)为自变量进行单因素和多因素Cox回归分析。结果显示,在单因素Cox回归分析中,两组患者心率和BMI无统计学意义(均P>0.05)。采用Backward:LR 法,变量进入方程水准为α=0.05,剔除水准为α=0.1,建立多因素Cox回归模型。结果显示:服药剂量、服药到洗胃时间、CRP、ChE和APACHEⅡ评分有统计学意义(均P<0.05),是ASOP患者预后的独立影响因素,见表3。

表3 单因素和多因素Cox回归分析

2.4 风险概率列线图及模型校准

以ASOP患者预后结局为因变量,以多因素Cox回归分析筛选的变量及治疗方式作为预测变量,运用R 4.1.3软件进行Nomogram 分析。Nomogram 结果显示,服药到洗胃时间、服药剂量、ChE、APACHE Ⅱ、CRP、治疗方式是ASOP 患者死亡的影响因素,根据每个变量的点对应轴的位置计算得分,各指标得分相加即可计算总分,总分越大患者死亡风险越高。模型的C-index=0.949,标准误(Se)=0.016,模型具有很好的区分度,见图2。经重抽样自助法(Boot-strap)对内部数据抽样1 000次,模型5天和10天的实际概率与预测概率有一定的偏倚,存在高估死亡风险的可能,见图3。

图2 ASOP患者风险概率预测Nomogram

图3 ASOP患者风险概率预测Nomogram 校准

3 讨论

ASOP起病急、进展快,患者病情危重。OP化合物促进乙酰胆碱酯酶磷酸化,乙酰胆碱酯酶的不可逆抑制会导致突触中乙酰胆碱的过量积累,导致毒蕈碱和烟碱胆碱能受体的过度刺激,产生急性胆碱能综合征或急性胆碱能危象[13-15]。OP 化合物会直接损伤胃肠道,使胃肠黏膜缺血受损,导致肠道内细菌和内毒素侵袭,造成肠源性内毒素血症及急性肺损伤[16-17]。OP中毒急性期最常见的死亡原因是呼吸衰竭,严重程度取决于OP化合物的化学性质及摄入剂量,由于对乙酰胆碱酯酶的缓慢抑制以及延迟转化为活性化合物,复发性胆碱能毒性和呼吸衰竭可能会在很久之后发生,24 h内发生的呼吸衰竭称为中间综合征[18-19]。

ASOP抢救的关键是需要及早、快速地排毒和解毒,洗胃有助于减少OP 吸收,从而降低中毒的严重程度[20]。本研究结果显示,服药到洗胃时间越长,ASOP患者预后越差。研究表明[21],要尽早洗胃,最好在中毒后的1 h内实施,并在洗胃后持续引入生理盐水或活性炭等液体,清除胃内的有机磷残留物,进一步减少OP的吸收[22]。导泻是通过使用泻药来促使肠道排出废物,清除胃肠道中的OP 残留物,加速OP排出[23]。

本研究中,使用思密达+大黄水+20%甘露醇+活性炭在洗胃后进行胃肠导泻,这些导泻排毒措施可尽可能减少OP化合物在胃肠道内的停留时间,从而减少吸收。研究显示[24],大黄素可抑制机体肿瘤坏死因子-α的表达,降低血清中一氧化氮水平,降低肺部毛细血管细胞膜的通透性,增加肺的通气氧合功能及通气血流比值。另有研究显示[25],大黄素通过调节肺组织核因子相关因子2/抗氧化反应元件信号通路,上调核因子红细胞2相关因子2(NF-E2-related factor 2,Nrf-2)及其介导产生的基因表达,降低丙二醛水平,从而抑制急性肺损伤的发生。思密达是抗胃肠胀气的药物,通常用于减轻胃肠道内的气体积聚和气胀症状,思密达进入胃肠道后覆盖于肠腔表面,破坏气体表面张力,有效吸附肠道内的OP毒物,使OP毒物在胃肠道中更容易排出[26]。甘露醇因其高渗作用可吸收胃肠道组织中的水分,从而抑制肠道吸收水分与毒物,使肠道被动扩张活动,增强肠道的蠕动与排泄速度,进而降低胃肠道对OP毒物的吸收[27]。

本研究观察组在洗胃及胃肠导泻的基础上采用去甲肾上腺素稀释溶液进行胃内灌注。去甲肾上腺素稀释溶液通过刺激肠胃平滑肌的收缩,促使胃肠道内容物向下移动,促进肠胃排空和毒物清除[28]。同时,在ASOP中可能会导致患者心血管系统的抑制,发生低血压和心动过缓,去甲肾上腺素可以提高心肌收缩力和心输出量,有助于提高血流动力学稳定性,维持器官灌注[29]。因此,本研究中观察组在对照组的治疗基础上,采用胃内灌注能有效降低ASOP 患者肠道清洗时间、ChE恢复时间、阿托品化时间、阿托品使用剂量、机械通气时间和住院时间。

单因素及多因素Cox回归结果显示,服药剂量、服药到洗胃时间、CRP、ChE以及APACHEⅡ评分是ASOP患者预后的独立影响因素。在此基础上我们建立预后模型,更准确地评估ASOP 患者发生死亡的风险,并指导临床医生采取相应的干预措施。值得注意的是,Nomogram 结果显示,胃内灌注的使用与否也在一定程度上影响患者预后,这可能意味着胃内灌注在ASOP患者救治中具有一定的临床价值。

尽管我们的研究取得了一些重要的发现,为ASOP患者的预后预测提供了一些初步见解,但仍存在一定局限性。首先,本研究样本量较小;其次,可能还有如遗传、免疫状况等影响ASOP 患者预后的因素未被纳入;此外,还需深入研究胃肠导泻+胃内灌注的作用机制,以确定其在ASOP 患者中的最佳应用方式。希望未来能进行多中心、大样本的临床研究,进一步探索ASOP 患者的有效治疗方式及预后影响因素,并开展长期随访研究,以了解ASOP 患者的长期康复情况和生活质量。

综上所述,洗胃+胃肠导泻+胃内灌注可有效改善ASOP患者的治疗效果,降低肠道清洗时间、ChE恢复时间、阿托品化时间、阿托品使用剂量、机械通气时间、住院时间以及中间综合征发生率。另外,服药剂量、服药到洗胃时间、CRP、ChE、APACHEⅡ评分及治疗方式是ASOP患者预后的独立影响因素。