HIV感染者接受早期抗病毒治疗改善预后的Meta分析

杨松钱,王晓梅,黄 萱

(云南省滇南中心医院/红河州第一人民医院医学检验科,云南 蒙自 661100)

艾滋病是由人体感染HIV引起的传染性疾病,其临床症状主要表现为T淋巴细胞免疫功能低下,导致机会性感染和肿瘤。HIV病毒存在于患者的血液、脑脊液、精液和阴道分泌物中,可通过血液、性行为和母婴传播。抗逆转录病毒治疗(Antiretroviral treatment,ART)是目前最有效的治疗方法,早期启动ART可以显著改善患者的预后。因此,对HIV感染者尽早进行抗病毒治疗已经成为医务工作者的共识。无论是指南中提出的“所有治疗”战略建议,还是联合国艾滋病毒/艾滋病联合规划署(UNAIDS)“90-90-90”目标中的艾滋病毒护理分级目标[1,2],都没有充分解决抗逆转录病毒治疗的时机问题。本文系统评价HIV感染者早期抗病毒治疗对预后的影响,为改进HIV感染者抗逆转录病毒疗法提供科学依据,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 检索策略

通过Windows系统对生物医学文献等数据库中2010年1月-2022年6月期间发表的相关文献进行分析。检索词为“HIV”、“AIDS”、“免疫缺陷综合症”、“治疗”、抗病毒治疗、“预后”。文献纳入标准:(1)研究对象均为确诊的除孕妇外的成年HIV感染者;(2)采用病例对照研究或队列研究均可;(3)在高效抗反转录病毒治疗(Highly active anti-retroviral therapy,HAART)开始时,病人的CD4细胞数<500/mm3或≥500/mm3。评价结果的差别,并给出对应的比率比(Rdds ratio,OR)、相对危险度(Relative risk,RR)、95% 置信区间(Confidence interval,CI),或者提供特定的分组和样品信息。

文献排除条件:(1)资料不全;(2)已出版的文献和评论性文献;(3)研究的内容与本文的内容和结论不一致。

1.2 数据提取

两位研究人员分别对所筛选出的文献进行了独立的数据抽取。提取的内容包括:死亡、免疫重建、病毒学抑制、病毒学失败,同时对数据进行交叉核对,2人发生分歧时,通过讨论协商、查阅相关文献,咨询上级专家等方式达成一致。

1.3 质量评价

对患者的质量进行评估可使用 Cochrane手册,评估的内容包括:产生随机序列,分组隐匿,盲法的采用,失访描述,选择性报告和其它偏误,选择给分制,最高分为6分,得分≥4分的研究为高质量研究,可纳入分析。

1.4 统计学分析

首先筛选了标题和摘要,以确定要纳入的相关文章。为了排除重复的参考文献,本文将搜索结果导入书目引文管理软件,使用系统软件对相关的数据进行处理分析。采用 Z检验的检测数据之间的异质性,如果P>0.05,I2<50%,则纳入的资料数据具有相同的特质性。当P≤0.05、I2>50%时,各样本均存在不同程度的差异,对各种因素的影响因素进行了分析,并将其分为随机影响和固定效应2种类型。

2 结果

2.1 文献检索结果

本研究通过相关数据库共检索出1316篇文献,最终本次系统性分析的文献共8篇,一共有7105例患者,结局包含5种结果,见表1。

表1 纳入文献基本特征

2.2 质量评估

使用 Cochrane指南对所纳入的文献进行了质量评价,发现8个研究的评分都在4以上(包含4)。也就是说,这些数据都是高品质的,该项研究也属于高质量研究,Favours CD4≥500mm3Favours CD4 350～500mm3。

2.3 死亡

ART降低HIV感染患者的发病率和死亡率。在许多地区,艾滋病毒感染现在被广泛认为是一种可控制的慢性疾病,在某些情况下,接受抗逆转录病毒治疗的艾滋病毒患者的预期寿命接近一般人口。随着高活性抗逆转录病毒治疗导致生存率的提高,监测HIV患者的全部死亡原因已变得越来越重要。在艾滋病毒感染者中,由于艾滋病原因造成的死亡率有所下降,非艾滋病原因造成的死亡率也有所下降,但由于心脏病和非艾滋病癌症等非艾滋病毒原因造成的死亡百分比有所增加。据报告[11],与艾滋病相关的死亡有所减少,而与非艾滋病相关的死亡,如因非艾滋病恶性肿瘤或心血管疾病造成的死亡,在一个老龄化的艾滋病毒患者队列中有所增加。本研究处理内容上通过采取两项研究对死亡的影响进行了对比分析。异质性检验数据表明:I2=0%,P=0.83,不存在异质性。采用固定效应模型进行数据分析,早期使用抗病毒治疗及时发现治疗失败,并随后改用二线方案,可降低接受ART的艾滋病毒感染者的死亡率。(RR=0.13,95%CI:0.07～0.22,P<0.01),见图1。

图1 死亡森林图

2.4 免疫重建与免疫学失败

ART已经显著降低了与艾滋病相关的发病率和死亡率。越来越多的已发表的研究表明,相当一部分接受HAART治疗的艾滋病毒感染患者有临床显著的免疫恢复。通过2项研究比较对免疫重建的影响,异质性检验结果显示:I2=91%,P=0.0007,具有明显的异质性,采用随机效应模型进行数据分析,见图2。如果初期就对患者进行该方法的治疗,那么病人的身体机能也可以快速的恢复。(RR=3.79,95%CI:1.68～8.59,P<0.001)尽管早期接受HAART治疗免疫功能的能有很好改善,但这些报告也表明,很少有患者恢复了相当于感染前的免疫功能。例如,一些机会性感染仍然发生在开始治疗后的前2-3个月。此外,其他研究还报道了在接受HAART治疗的HIV-1感染患者中,T细胞功能的部分重建[12]。在一项研究中[13],20例在蛋白酶抑制剂治疗前CD4+T细胞少于250的患者,一半的患者对T细胞回忆抗原巨细胞病毒(Cytomegalovirus,CMV)和结核菌素产生增殖反应,一半的患者无反应。其他研究报告称,HIV-1感染患者在接受HAART治疗6个月后,CMV和结核菌素T细胞增殖反应也同样增加[14,15]。另外,一项对44例患者在HAART 12周期间进行的研究发现,T细胞对破伤风类毒素和链激酶的增殖反应没有显著增加,高于基线。这些患者在临床上表现相当好;然而,也会出现许多HAART患者不能对T细胞回忆抗原产生广泛的增殖反应,还需进一步的研究来评估和探索为什么免疫功能失败。

图2 免疫重建森林图

2.5 病毒学抑制

ART可有效降低 HIV 感染者病毒载量,提高 CD4+T 淋巴细胞计数,延缓艾滋病发病、减少机会性感染和降低死亡风险并改善生活质量,随着研究深入,越来越有效的治疗方案运用到抗病毒治疗中,并能有效的发生病毒学抑制作用,有2项研究比较了对病毒学抑制的影响[8,9]。异质性检验结果显示:I2=81%,P=0.02,具有较高的异质性,在早期对数据进行分析研究计算并进行抗病毒治疗,患者更容易出现病毒学抑制(RR=0.80,95%CI:0.61～0.97,P=0.04),见图3。

图3 病毒学抑制森林图

2.6 病毒学失败

在艾滋病毒感染/艾滋病患者中,抗逆转录病毒治疗失败增加了药物毒性和耐药性。根据美国国际开发署的数据,46%的一线抗逆转录病毒治疗失败的艾滋病毒感染者在接受二线治疗时再次失败的可能性更高。为了避免不必要的从一线治疗转向二线治疗,使用病毒载量检测方法进行验证性检测是至关重要的[16]。对艾滋病毒患者的病毒学治疗失败的研究对于确定现有的艾滋病毒治疗状态和治疗失败的决定因素至关重要。该研究的结果可用于确定预防和控制艾滋病毒治疗失败的有效措施,以及设计针对有效的卫生保健提供者的艾滋病毒治疗失败预防机制和控制方案。对病毒学失败的影响有4项研究对此进行对比分析[3,5,9],异质性测试结果表明:I2=38%,P=0.18,不具有异构体。同样采取固定效应模型进行数据分析,见图4。在早期开始对其进行抗病毒治疗,病人可以较少感染病毒的风险(RR=0.42,95%CI:0.19～0.93,P<0.0001)。早期启动抗逆转录病毒治疗可能使艾滋病毒感染者获得更多的社会支持,并增强复原力。诊断较晚或从未接受过抗逆转录病毒治疗的人通常是晚期疾病,生存率较低。

图4 病毒学失败森林图

2.7 偏倚

在本文的统计检验中没有发现发表偏倚的证据:Egger检验的截距(B0)为0.017(95%CI:-2.711～2.678;P值为0.986),Begg检验的P值为0.941。Egger检验和Begg检验的结果均提示可能不存在发表偏倚,然而,在目视检查中,漏斗图似乎不对称,这表明可能存在一定程度的发表偏倚,也可能存在较小的研究效应,见图5。。

图5 接受抗逆转录病毒治疗的患者中治疗失败的漏斗图

3 讨论

本研究通过相关数据库共检索出1316篇文献,最终本次系统性分析的文献共8篇,均属于高质量研究,共计7105例患者,结局包含5种结果,发现在早期开始抗病毒治疗,可以减少患者的死亡风险,并且也可提高病人的免疫力,患者的免疫功能恢复的更快。此外,还发现在早期开始抗病毒治疗,患者更不容易出现病毒学失败。分析原因,HIV感染者尽早启动抗病毒治疗,可以在患者的免疫系统尚未遭到严重破坏时给予治疗,在很大程度上预防了病人的病情恶化,使其疗效更好,抗病毒失败也存在年龄和性别之间的相互作用,年轻患者失败的风险最高,尤其是年轻女性,但女性的失败风险随着年龄的增长而下降的幅度大于男性。有研究表明[13],男性和年龄较小与较高的失败率相关。不良的就诊依从性也是治疗失败的一个重要预测因素,并始终与不良的治疗结果相关。

综上所述,早期进行HIV抗病毒治疗有助于降低感染者死亡率和避免病毒学失败风险。在发现有患者存在失败风险时,应考虑与依从性差相关的因素,如教育程度、经济状况、心理状态、药物滥用和抑郁等。此外,早期抗病毒治疗还有助于抑制病毒的复制和促进免疫系统的恢复,无论CD4细胞计数如何,及早诊断并开始进行抗逆转录病毒治疗都是至关重要的。