Venetoclax联合CLAG-MI方案治疗儿童急性髓系白血病的疗效及对流式MRD的影响

刘付琼 陈志鑫 李英梅

儿童急性髓系白血病是血液系统的恶性肿瘤疾病,在儿科内较为常见[1]。患儿骨髓可生成大量异常的红细胞、白细胞或者巨核细胞,临床上多表现为发热、出血以及乏力等,其发病可能和物理辐射、化学药剂以及遗传等有关[2]。这一类患儿多对常规化疗耐药性较高,病情反复且难治。流式微小残留病变(minimal residual lesions,MRD)也被称为微小残留病,能够精准反应预后[3]。目前临床上常采用克拉屈滨+大剂量阿糖胞苷+米托蒽醌+G-CSF(CLAG-MI)进行治疗,其能够有效缓解患儿的病情,但这一治疗方案的周期较长,到后期容易导致患儿的耐受性降低,容易出现感染的情况,严重影响预后[4-5]。维奈克拉(Venetoclax)是抗凋亡蛋白B细胞淋巴瘤抑制剂,可从体外激活T细胞,对呼吸链超复合物形成进行抑制,并促进T细胞效应因子功能[6]。但该方案联合CLAG-MI治疗儿童急性髓系白血病仍鲜有报道。因此通过对我们收治的患儿临床资料进行分析,以研究Venetoclax联合CLAG-MI方案治疗儿童急性髓系白血病的疗效及对流式MRD的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取我院2019年2月至2020年3月收治的64例急性髓系白血病患儿作为研究对象。采用随机数字表法均分为实验组和对照组,实验组患儿男性19例,女性13例,年龄4～17岁,平均年龄(10.12±2.52)岁;对照组患儿男性20例,女性12例,年龄4～17岁,平均年龄(10.12±2.48)岁。2组患儿一般资料比较,差异不具有统计学意义(P>0.05),具有可比性。纳入标准:①符合《儿童白血病的诊断和治疗》[7]中关于急性髓系白血病的诊断标准;②年龄<18岁;③于我院首次接受治疗;④对试验药物不存在禁忌证。排除标准:①患儿存在嘌呤类似物化疗治疗史;②患儿为骨髓增殖肿瘤诱发的急性髓系白血病;③患儿依从性较差,无法配合治疗。研究经我院伦理委员会审核通过,经患儿家属批准并签署。

1.2 方法

对照组患儿接受CLAG-MI治疗。第1～5天静脉滴注5 mg/m2克拉屈滨2 h;静脉滴注1 g/m2阿糖胞苷;化疗前一天至第5天皮下注射5 μg/kg G-CSF;第1～3天静脉滴注8 mg/m2伊达比星。治疗期间需要注意患儿的水化、碱化和对脏器功能的保护。

实验组在对照组的基础上给予维奈克拉治疗,治疗首日口服100 mg Venetoclax(爱尔兰Abbvie Ireland NL B．v,批准号为HJ20200055),随后逐步加大剂量,在第2日给予200 mg,第3日给予400 mg,第4日给予600 mg,随后保持600 mg至到第28天。28天为1个周期,连续治疗2个周期。

1.3 观察指标

(1)临床疗效:由相关医护人员于治疗结束后3天对临床疗效进行评估,完全缓解:患儿临床症状和体征完全消失,骨髓原始细胞比例<5%;部分缓解:患者临床症状和体征有所改善,骨髓原始细胞比例低于5%～20%;无缓解:患儿的临床症状和体征未见改善甚至加重,骨髓原始细胞比例高于20%,临床总有效率=(完全缓解例数+部分缓解例数)×100%。

(2)血清指标:由相关医护人员分别在治疗前和治疗后抽取患儿的空腹静脉血,高速离心分层。通过美国贝克曼库尔特医疗器械公司的AU5800全自动血细胞分析仪对血小板计数、血红细胞计数、骨髓原始细胞比例、CD3+和CD4+水平进行检测。

(3)MRD表达:由相关医护人员分别在治疗前和治疗后进行检查,通过流式细胞仪对其进行检测,当MRD<0.01%为阴性,>0.01%为阳性。

(4)不良反应:详细记录患儿在治疗期间出现的不良反应,包括骨髓抑制、恶心呕吐、肺部感染以及皮肤黏膜损害等。

(5)生存时间:治疗结束后对患儿展开为期1年的随访,详细记录2组患儿治疗后的生存情况。

1.4 统计学处理

2 结果

2.1 2组患儿临床疗效对比

与对照组总有效率50.00%(16/32)相比,实验组75.00%(24/32)显著更高,差异具有统计学意义(χ2=4.266,P=0.038)。见表1。

表1 2组患儿临床疗效对比(例,%)

2.2 2组患儿治疗前后血清指标对比

2组患儿治疗前血小板计数、血红细胞计数、骨髓原始细胞比例、CD3+和CD4+水平差异不具有统计学意义(P>0.05);治疗后,2组患儿血小板计数和血红细胞计数均显著升高,骨髓原始细胞比例、CD3+和CD4+水平均显著降低,且与对照组相比,实验组患儿血小板计数和血红细胞计数显著更高,骨髓原始细胞比例、CD3+和CD4+水平显著更低,差异具有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表2 2组患儿治疗前后血清指标对比

2.3 2组患儿治疗前后MRD表达情况对比

与治疗前相比,2组患儿MRD表达阳性率均显著降低,差异具有统计学意义(P<0.05);但2组患儿治疗前和治疗后MRD表达阳性率比较,差异不具有统计学意义(P>0.05)。见表3。

表3 2组患儿治疗前后MRD表达情况对比(例,%)

2.4 2组患儿化疗期间不良反应发生率对比

对照组不良反应总发生率为21.87(7/32),与实验组的9.37%(3/32)相比,差异不具有统计学意义(χ2=1.896,P=0.168)。见表4。

表4 2组患儿化疗期间不良反应发生率对比(例,%)

3 讨论

儿童急性髓系白血病的异质性较大,其预后效果通常较差,而化疗耐药性较高引起的复发以及难治也是儿童死亡的主要因素[8-9]。GLAG-MI是常用的化疗方案,但长时间的运用会导致患儿的耐受性较低,很容易引发感染等疾病,因此单一运用GLAG-MI的效果并不理想。本研究为此展开研究,从而为临床上儿童急性髓系白血病治疗药物的选择提供参考。

Venetoclax是新型选择性Bcl-2抑制剂,能够诱导肿瘤细胞凋亡,已逐步运用在急性髓系白血病的治疗当中[10]。Bcl-2是细胞凋亡的关键基因,能够对Bax/Ba通路活化进行抑制,从而控制白血病细胞凋亡。娄典等[11]研究发现,在阿扎胞苷方案的基础上联合Venetoclax能够明显提高治疗老年急性髓系白血病的临床疗效。本研究结果显示,与对照组相比总有效率相比,实验组显著更高。可见,在GLAG-MI方案基础上联合Venetoclax可有效提高治疗儿童急性髓系白血病的临床疗效。这是因为,Venetoclax能够促进T细胞抗白血病功能,而使GLAG-MI方案诱导白血病细胞病毒模仿能力加强,使其更容易受到T细胞的攻击[12]。急性髓系白血病细胞和白血干细胞的生存极其依赖BCL-2,而Venetoclax能够选择性抑制BCL-2,以诱导内源性凋亡的形式促进急性髓系白血病细胞和白血干细胞的凋亡,同时还能抑制处在静止期的白血病干细胞[13]。本研究结果显示,治疗后,与对照组相比,实验组患儿血小板计数和血红细胞计数显著更高,骨髓原始细胞比例、CD3+和CD4+水平显著更低。提示,在GLAG-MI方案基础上联合Venetoclax能够有效改善患者血清指标和免疫功能。这与既往符丽梅等[14]研究结果相近。白血病治疗完全缓解后,体内的残留微白血病细胞,这一细胞也就是MRD,既往研究认为其是急性髓系白血病复发的主要危险因素[15]。本研究结果显示,与治疗前相比,2组患儿MRD表达阳性率均显著降低。说明,在GLAG-MI方案基础上联合Venetoclax可有效清除患儿的MRD,降低治疗后复发的情况。Venetoclax能够以氧化磷酸化中断以及线粒体脱氧核糖核酸释放的形式,促进细胞应激反应,进而引起细胞的凋亡[16]。化疗期间的不良反应也是临床上的关注重点。本研究结果显示,对照组不良反应发生率与实验组患儿相比,差异不具有统计学意义。提示,在GLAG-MI方案基础上联合Venetoclax并未新增不良反应,安全性较高。但本次研究病例较少,可能对结果造成一定影响。

综上所述,Venetoclax联合GLAG-MI方案治疗儿童急性髓系白血病的临床疗效较高,能够有效改善患儿的血清指标和免疫功能,促进术后MRD转阴,并且安全性高。