针灸联合毓麟珠对行体外受精-胚胎移植卵巢低反应患者的临床疗效

何啸兰，周月希，刘 莉，吴尚蓉，王鹍鹏，胡雅君*

（1.武汉市中西医结合医院生殖医学科，湖北 武汉 430022； 2.武汉市中医医院，湖北 武汉 430030）

卵巢低反应是卵巢对促性腺激素（Gn） 刺激反应不良的病理状态，主要表现为卵巢刺激周期发育的卵泡少、血雌激素峰值低、Gn 用量多、周期取消率高、获卵数少和临床妊娠率低。临床约9% ～24%的体外受精超促排患者会发生卵巢低反应［1］，其致病因素复杂，包括高龄、卵巢手术、盆腔粘连、子宫内膜异位症、遗传因素、医源性等［2］，除了对促排卵方案的争议外，大多数研究建议联合使用辅助治疗，包括雄激素补充剂、生长激素、重组LH 和辅酶Q10等［3-7］，用于改善卵泡发育和卵母细胞成熟，但目前仍存在使用剂量不明确、安全性存疑、临床证据缺乏等问题。因此，寻找积极有效的治疗方式对改善体外受精-胚胎移植过程中卵巢低反应患者的妊娠结局意义重大，也是响应国家生育政策的需要。

毓麟珠是《景岳全书》 中补益肾气的经典方剂，临床上常用于改善卵巢功能［8］； 研究表明，针灸可改善卵巢内分泌，提高卵子质量，调节下丘脑垂体性腺轴，但两者联用是否可起到协同提高卵巢功能的作用尚不明确［9］。因此，本研究考察针灸联合毓麟珠对行体外受精-胚胎移植卵巢低反应患者的临床疗效，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 2018 年1 月至2021 年12 月就诊于武汉市第一医院生殖医学科的60 例行体外受精-胚胎移植卵巢低反应患者，随机数字表法分为对照组、毓麟珠组、针灸＋毓麟珠组，每组20 例，2 组一般资料见表1，可知差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。研究经医院伦理委员会批准。

表1 2 组一般资料比较［±s，M （P25，P75），n＝20］

表1 2 组一般资料比较［±s，M （P25，P75），n＝20］

项目对照组毓麟珠组针灸＋毓麟珠组平均年龄/岁35.95±5.45235.05±5.07135.40±4.616平均BMI/（kg·m-2）23.45±2.59923.12±2.28222.28±2.528平均不孕年限/年3（2.45，4.26）2（2.22，3.92）2（2.05，4.03）平均孕次/次1（0.95，1.83）2（1.21，2.44）1（0.94，2.54）平均产次/次0（0.32，0.89）0（0.14，0.51）0（0.26，0.77）平均流产次数/次0.5（0.37，1.06）1（0.83，1.89）0（0.39，1.61）

1.2 纳入标准 根据博洛尼亚卵巢低反应标准，包括（1）高龄（≥40 岁） 或存在卵巢反应不良的其他危险因素（如卵巢手术史）； （2） 前次体外受精周期卵巢低反应，常规方案获卵数≤3 个； （3） 卵巢储备下降（AFC＜5 ～7 个或AMH＜0.5～1.1 ng/L）； （4） 年龄＜40 岁或卵巢储备功能检测正常，但连续2 个周期应用最大化的卵巢刺激方案仍出现卵巢低反应； （5） 患者了解本研究，签署知情同意书，至少满足（1） 至（3） 中的2 条或符合（4） 即可确诊。

1.3 排除标准 （1） 反复自然流产2 次及2 次以上； （2）反复着床失败； （3） 具有子宫畸形（单角子宫、双角子宫、双子宫、未治疗的纵膈子宫） 及其他影响宫腔形态的疾病（子宫腺肌病、黏膜下子宫肌瘤、宫腔粘连及瘢痕子宫）； （4） 患者及其丈夫染色体核型异常（不包括染色体多态性）； （5） 未进行治疗的输卵管积水； （6） 有ART 及妊娠禁忌症，或患有对妊娠有明确影响的疾病，如高血压、有临床症状的心脏病、糖尿病、肝脏疾病、肾脏疾病、重度贫血、静脉血栓、肺栓塞或脑血管疾病、恶性肿瘤； （7）病史资料不完整。

1.4 治疗手段

1.4.1 对照组 再次体外受精启动前，不采用任何预处理。

1.4.2 毓麟珠组 自月经第5 天起采用毓麟珠，组方药材熟地12 g、当归9 g、川芎6 g、白芍15 g、党参15 g、白术12 g、茯苓9 g、菟丝子15 g、杜仲9 g、鹿角霜15 g，阳虚者，加紫河车15 g、巴戟天15 g、覆盆子15 g； 阴虚者，加沙参9 g、玉竹9 g、枣皮9 g； 肝郁者，加牡丹皮9 g、香附9 g，水煎服，每天1 剂，分早晚2 次服用，自月经来潮停药，连续3 个月经周期。

1.4.3 针灸＋毓麟珠组 采用毓麟珠，具体同“1.4.2”项； 月经干净后采用针灸，选穴百会、关元、子宫、大赫、天枢、肾俞、次髎、三阴交，肾阳虚者，配命门、腰阳关、足三里、血海； 肾阴虚者，配合谷、太溪； 肝郁者，配气海、阳陵泉、太冲，毫针针刺，平补平泻，得气即可，每次先取仰卧位，针刺得气，疏密波刺激30 min，取针后换俯卧位，针刺方法同前，每周3 次，每2～3 d 1 次，连续3个月经周期。

1.5 指标检测

1.5.1 卵巢功能指标 ①血浆E2、FSH、LH、AMH 水平；②基础窦卵泡数； ③可用胚胎数。

1.5.2 妊娠结局 移植14 d 后HCG 阳性即为生化妊娠，B超见胎芽及原始心管搏动即为临床妊娠，生化妊娠率＝（生化妊娠例数/总例数） ×100%、临床妊娠率＝ （临床妊娠例数/总例数） ×100%、活产率＝ （出生活产例数/临床妊娠例数） ×100%。

1.6 统计学分析 通过SPSS 22.0 软件进行处理，计量资料采用Shapiro-Wilk 法进行正态性检验，满足正态分布者以（±s） 表示，不满足者以M（P25，P75） 表示，服从正态分布者采用单因素方差分析，方差齐性者事后多重比较采用LSD 法，不齐者采用Dunnett’s T3 法，而不服从正态分布者采用独立样本Kruskal-Wallis 秩和检验，差值服从正态分布者组间比较采用配对样本t检验，不服从者采用配对设计的Wilcoxon 符号秩和检验（检验水准α ＝0.05）； 计数资料以百分率表示，组间比较采用卡方检验（检验水准α＝0.05）； 多组间两两比较采用调整后的检验水准α′＝0.017。P＜0.05 表示差异具有统计学意义。

2 结果

2.1 卵巢功能指标 如表2 所示，治疗后毓麟珠组、针灸＋毓麟珠组FSH 水平降低（P＜0.05），也低于对照组（P＜0.05）； 针灸＋毓麟珠组基础窦卵泡数增加（P＜0.05），并且毓麟珠组、针灸＋毓麟珠组其数量多于对照组（P＜0.05）； 毓麟珠组、针灸＋毓麟珠组可用胚胎数增加（P＜0.05），也多于对照组（P＜0.05）； 3 组AMH、LH、E2水平无明显变化（P＞0.05），组间比较差异也无统计学意义（P＞0.05）。

表2 3 组卵巢功能指标比较［±s，M （P25，P75），n＝20］

表2 3 组卵巢功能指标比较［±s，M （P25，P75），n＝20］

注： 与同组治疗前比较，＃P＜0.05； 与对照组治疗后比较，*P＜0.05。

指标时间对照组毓麟珠组针灸＋毓麟珠组AMH/（ng·mL-1）治疗前0.79（0.51，1.29）0.86（0.60，2.21）1.04（0.52，2.54）治疗后0.78（0.53，1.23）1.17（0.99，1.88）1.14（0.86，1.57）FSH/（IU·L-1）治疗前12.4（10.44，14.30）10.06（9.55，14.30）11.7（10.49，14.82）治疗后12.62±5.5027.38±3.079＃*6.33±2.422＃*LH/（IU·L-1）治疗前4.9（3.83，6.22）4.98（4.11，7.35）5.89（4.35，9.20）治疗后4.95（4.49，7.69）5.02（3.79，10.30）5.35（4.41，8.03）E2/（pg·mL-1）治疗前43.82（25.42，101.88）40.10（22.35，86.32）39.68（30.45，52.90）治疗后38.56（29.54，59.34）30.38（26.35，48.95）26.32（26.53，65.87）基础窦卵泡数/个治疗前5.47±2.5906.47±3.4386.25±3.432治疗后4.35±2.6217.65±3.281*8.30±2.975＃*可用胚胎数/个治疗前1.00±0.2240.94±0.2100.91±0.204治疗后0.97±0.2181.47±0.328＃*1.89±0.422＃*

2.2 移植胚胎情况 如表3 所示，3 组移植胚胎数、移植优质胚胎数比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表3 3 组移植胚胎情况比较［个，M （P25，P75），n＝20］

2.3 妊娠结局 如表4 所示，针灸＋毓麟珠组生化妊娠率、临床妊娠率高于对照组（P＜0.05），而毓麟珠组仅临床妊娠率高于对照组（P＜0.05）； 3 组活产率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。

表4 3 组妊娠结局比较［例（%），n＝20］

3 讨论

中医认为，“天癸” “肾气” 应与卵巢储备能力相关，病机以肾虚、冲任虚损为本，治则补肾固冲。卵巢反应差患者的助孕策略是体外受精治疗卵巢低反应中的疑难问题，患者即使给予合适的卵巢刺激仍处于低反应，影响周期获卵及成胚情况［10］。FSH、LH、E2 的基础水平，以及AFC、AMH 被用作促排卵过程中卵巢反应的预测指标［11-12］。本研究发现，治疗后FSH 降低，AFC 增加，可用胚胎数、妊娠结局改善，但E2、LH 无明显变化，即未影响周期成胚及妊娠结局。目前，尚无能评价卵巢反应性的特异性标志物，仍需结合临床多种指标进行评估，而本研究认为FSH 和AFC 是更有临床指导意义的指标。

毓麟珠是辅助生殖领域的常用中成药，方中党参、白术、茯苓、炙甘草益气，当归、芍药、川芎、熟地补血调经，菟丝子、杜仲、鹿角霜温肾养肝，花椒温煦胞宫，全方有气血双补，补肾健脾的功效。既往研究采用化疗药物环磷酰胺建立大鼠卵巢早衰（POF） 模型，证实了毓麟珠可显著改善卵巢功能，上调血清雌激素水平，抑制氧化应激，改善卵巢组织形态异常，增加成熟卵泡数量，减少卵泡闭锁，并有效抑制颗粒细胞凋亡，提高窝产仔数［13］。本研究发现，毓麟珠可降低临床卵巢低反应患者FSH，增加窦卵泡数，这与前期基础实验一致，进一步证实了毓麟珠的有效性。

从经络学说角度来说，卵巢低反应的发生大多与冲任督带损伤或胞宫、胞脉、胞络、生殖轴损伤有关，故针灸取穴以任、督脉或肝脾肾经脉上的穴位为主，可提高卵巢对Gn 的敏感性，其中调经促孕针刺法可改善卵巢储备功能下降患者血清激素水平，降低FSH，缩小FSH/LH，升高E2，增加AFC，对AMH 也有一定改善趋势［14］。本研究发现，毓麟珠组和针灸＋毓麟珠组均能在一定程度上改善卵巢低反应患者卵巢功能，但针灸＋毓麟珠组更明显，同时其改善AFC 数、降低FSH 效果更显著，体外受精-胚胎移植临床妊娠率更高。

另外，本研究采用严谨的统计对照，设置治疗前组间对比，可确保各组之间基线资料一致，结果发现毓麟珠组和针灸＋毓麟珠组均可改善卵巢功能及妊娠结局。然后，设置各组治疗前后对比，进一步证实了药物和针药联用的有效性。

综上所述，针灸联合毓麟珠可改善行体外受精-胚胎移植卵巢低反应患者卵巢功能和妊娠结局，提高卵巢对促排卵药物的反应性，增加获胚率。但本研究纳入病例数较少，活产率未体现明显差异，今后将进行更多的临床观察以使结论更可靠。