关注肺结核与慢性阻塞性肺疾病之间的关系

何权瀛

目前慢性阻塞性肺疾病(COPD)已成为继心脏病、脑卒中之后全球人类死亡的第三大原因,WHO的报告显示2012年超过300万人死于COPD,而死亡者中90%以上发生于发展中国家[1]。肺结核是全球主要的呼吸道感染致死原因,目前我国是世界上第3位结核病高负担国家,结核病患者数量仅次于印度和印度尼西亚。据估计我国拥有5.5亿结核感染人群,每年新发肺结核患者100万例[2]。既往研究结果表明COPD是肺结核患者的一种常见合并症,是其死亡及耐药结核相关的独立危险因素之一[3]。越来越多的证据表明这两种肺部疾病之间存在双向关系,其中一种疾病可能成为另外一种疾病的独立危险因素[4]。两病并存及相互影响,给疾病的控制带来较大难度,在一定程度上增加了疾病负担,且严重威胁患者的生命。最新发表的2023年版COPD全球倡仪(GOLD)提出肺结核既是COPD的高危因素,又是COPD需要鉴别的疾病之一,同时还可能是COPD潜在的一种共病[5]。为此,本文将系统讨论这两种疾病共存的相关问题,包括流行病学、危险因素、发病机制、两病共存者的临床特点、治疗注意事项及研究该共病现象的重要意义。

一.肺结核是COPD的一个重要发病因素

已有多项研究报告认为既往肺结核病史是发生慢性气流受限的危险因素之一。这种作用在结核病进程中乃至抗结核治疗完成后一直存在。研究证实,即使已接受抗结核治疗,肺结核仍是COPD的重要危险因素,特别是在发展中国家[6]。自2019年起GOLD就提出肺结核也是发生COPD的危险因素[7]。有学者提出结核后肺损伤概念,又称肺结核后肺疾病(PTLD)。也有学者认为结核相关COPD是COPD的一种特殊亚型[8],提示这种表型具有明显的异质性,肺功能可表现为阻塞性、限制性或混合性通气功能障碍,对支气管舒张剂反应较差。

其实,既往发生肺结核可引发COPD并非新见解,以往文献中对此问题早有记载。早在20世纪50～60年代就已有关于既往肺结核病史和慢性气流受限的报告,只是那时尚未有COPD这一概念。近年来这个问题才得到关注和研究。越来越多的证据显示肺结核是COPD的重要危险因素。肺结核病史可使COPD的发病风险平均增加3倍,在结核病高发地区和国家中甚至更高[9]。2014年,Allwood等[10]将这种情况命名为结核病相关性阻塞性肺疾病(TOPD),但这是一个有争议的问题,不同学者看法不同。

1971年Sinder等[11]曾经报告在1 403例住院治疗的肺结核患者中23%出现气流受限[第1秒用力呼气容积(FEV1)/肺活量(FVC)<70%],既往患肺结核的患者中气流受限总发生率为30.7%,而没有肺结核病史者为13.9%,校正各种混杂因素,包括年龄、性别、学历、种族、吸烟史、烟雾粉尘接触史等后OR值为2.33。这种危险性男性大于女性,校正后的OR值分别为3.99、1.71。对于从不吸烟者来说,肺结核与COPD之间的关系更为明确,提示既往患有肺结核者更易发生重度COPD。COPD疾病负担研究也显示既往患有肺结核是后来发生气流受限的危险因素,校正后的OR值为2.51[12]。一项前瞻性队列研究显示抗结核治疗结束后1年52%的患者出现限制性通气功能障碍,24%的患者表现为阻塞性通气功能障碍,其中约一半患者被诊断为COPD[13]。两项系统性回顾性研究也证实了这种关系[14-15],既往患有肺结核患者COPD的集合患病率为21%(95%CI6%～25%)[16]。目前认为既往感染肺结核对COPD的发生具有肯定作用,Andren等[17]于2020年报告了82例陈旧性肺结核,其中18例(22%)气流受限(FEV1/FVC<70%,33%为吸烟者);14例(17%)显示为限制性通气功能障碍;50例(61%)肺功能正常,其中出现轻、中、重度气流受限患者比例分别为22.2%、44.4%和33.3%;在完成抗结核治疗的患者中,符合既往患肺结核而被诊断为COPD的占22%。

肺结核在COPD中发生的作用已得到承认[18]。GOLD工作摘要报告显示,慢性支气管炎或细支气管炎及肺气肿都可能是肺结核的合并症[19];肺结核已被认为是COPD的发病危险因素[20]。同时多项研究结果发现既往患有肺结核与COPD的高患病率相关[21]。与肺结核相关的肺结构变化,包括疤痕形成、支气管狭窄和支气管扩张都会影响到COPD的发生及疾病表现,且可能是从未患过肺结核COPD患者的重要特点[22]。还有研究结果显示,即使胸部影像上遗留结核病变较轻甚至无遗留病灶[23],肺结核病史仍是发生COPD的危险因素。COPD既可能是肺结核的结果,同时肺结核又是COPD的高危因素[24]。完成抗结核治疗后,长期观察仍可看到COPD患病率升高,抗结核治疗后5～10年,COPD患病相对风险分别增加20%和41%[25]。2007年拉丁美洲有关COPD的研究显示,既往患有肺结核的患者合并明显气流受限[26]。同时,我国大样本的研究也显示,肺结核是气流受限的独立危险因素。一项来自广州的队列研究结果显示,既往肺结核病史是发生气流受限的独立危险因素,提示我国COPD患病率较高可能与结核病高发有关[27]。国内一项研究结果显示,COPD患者胸部CT结果为陈旧性肺结核的比例高达43.1%[28]。在西藏地区某三甲医院就诊的COPD患者中,22.6%的患者病例资料显示既往有明确结核病病史,45.1%的患者胸部CT结果显示陈旧性肺结核病灶[29]。2004～2008年我国一项包括10个地区人群调查结果显示,在既往患有结核病的非吸烟者中,男、女两性气流受限的发生率分别为9.6%和7.9%[30]。既往研究结果表明,肺结核及抗结核治疗延迟均是COPD的危险因素,一项纳入7项关于COPD与肺结核研究的Meta分析显示,在年龄≥40岁的成人中,肺结核病史与COPD相关(OR=3.05,95%CI2.42～3.85)[31]。Jain等[32]对474例耐多药结核病患者的调查结果发现,合并COPD患者占比>25%。Allwood等[10]通过一项系统性回顾研究评价肺结核和慢性气流受限之间的关系,共纳入19项研究,其结果证实了既往肺结核病史与后来发现气流受限有关,这种关系不依赖于吸烟史和生物燃料接触史。Byrne等[15]在另一项系统性回顾Meta分析中发现既往肺结核病史和COPD显著相关,尤其是在既往不吸烟和年轻人(年龄<40岁)中更为显著,这在结核病高发国家中尤为突出。在结核病发病率>100/10万的国家中,发生慢性气流受限的OR值为对照组的3倍之多,校正后的OR值在南朝鲜为3.13,在南非为4.90,在菲律宾为6.31[33-34]。

二、肺结核引发COPD的机制探讨

一些研究报道了肺结核可导致肺组织结构的破坏,主要表现为气道炎症、肺组织纤维化、肺气肿、牵拉性支气管扩张、支气管狭窄或肺实质破坏。Osman等[35]进行的多元回归分析结果发现,肺结核病史与气流受限之间存在较强的相关性(OR=12.40,95%CI1.56～98.40,P=0.02)。Hnizdo等[36]研究发现慢性气流损伤的频率与患者发生活动性肺结核的次数相关,该研究结果显示发生1、2、3次及以上的肺结核患者慢性气流受限的发生率分别为18.4%、27.1%、35.2%,这说明既往肺结核病史与气流受限之间存在一定相关性,活动性肺结核所致的肺结构损伤可能是后续发展为COPD的重要影响因素。Byrne等[15]在2015年发表的一项系统性综述结果显示,校正了吸烟、年龄等COPD相关危险因素后,既往患有肺结核患者病死率和COPD之间存在相关性,其中纳入分析的一个单项相关研究表明,年龄<40岁的成人既往肺结核病史与罹患COPD相关性(HR=4.29,95%CI2.62～7.02)比年龄≥40岁的成人更强(HR=1.94,95%CI1.65～2.20)。出现这种现象的原因可能为肺结核好发于年轻人,且通常在急性进展期造成肺损害,而COPD的自然病史通常包括多种危险因素暴露或其他肺病损伤的后遗症,所以年轻人中肺结核与COPD的相关性更强。上述研究结果均提示肺结核可导致COPD患病易感性增加。虽然吸烟是COPD的重要原因,但那些不吸烟而既往发生肺结核的患者仍会呈现相似的肺功能改变,包括持续性气流受限,且其发生频率越来越高,故认为肺结核是发生COPD的重要危险因素[37]。

三、肺结核合并COPD患者肺功能改变的机制及其影响因素

活动性肺结核治疗期间肺功能的改变通常是限制性通气功能障碍,之后可转变为阻塞性通气功能障碍,这与COPD患者肺功能变化相似[38]。研究结果提示肺结核患者即使结核病治疗成功之后仍可持续存在肺功能损害。Lee等[37]评估肺结核对肺的损害,发现治疗不及时和抗结核治疗依从性差都会对后来发生COPD产生影响,既往肺结核病史是随后发生COPD的独立危险因素(HR=2.054,95%CI1.768～2.387),确诊肺结核后这种风险至少存在6年。延迟开始抗结核治疗也是发生COPD的一个独立危险因素,其影响时间更长,且可增加气道炎症程度、加快肺功能损害速度,因此早期诊断和及早开始抗结核治疗对于控制肺结核及COPD的发生、发展均十分重要。

有学者主张将胸部影像学检查结果中具有肺结核特点的改变作为COPD筛查的重点对象。Hwang等[23]的研究报告显示胸部放射学检查结果为结核病相关性损害的患者中气流受限发生率为26.3%,显著高于胸部放射学检查结果为阴性者;即使校正了吸烟因素,OR值仍为3.12,提示引起气流受限的机制主要是慢性气道炎症,而不是气道纤维化。与吸烟相比,肺结核是引起慢性气流受限更重要的危险因素,肺结核病史与发生气流受限之间强烈相关(OR=2.94),比吸烟的影响更大[39]。同样,Ehrlich等[33]对南非13 826例患者的研究结果显示,具有肺结核病史对于后来发生COPD的提示意义比吸烟、接触生物燃料更重要。

四、肺结核合并COPD患者的临床特点

2018年一项针对既往合并肺结核的COPD患者临床特征和胸部影像学特征的研究发现,既往合并肺结核的COPD患者呼吸困难评分更高,过去一年内急性加重次数更多,影像学上合并支气管扩张的频率更高[40]。Aggarwal等[41]在印度开展的一项研究结果发现,COPD患者既往存在肺结核病史的可能性是普通人群的3.96倍,肺结核相关性COPD的患者与对照组相比更年轻、吸烟指数更低,但住院次数更多。韩国也曾发表类似的研究结果,该研究共纳入45个研究中心的1 784例患者,发现既往有结核病史的COPD患者比没有结核病史的COPD患者症状更重、肺功能更差,急性加重更频繁。研究者对研究对象进行3年随访后再次进行比较,发现上述差异仍然存在[42]。肺结核病史对COPD的自然病程存在一定影响。Yakar等[43]在2017年发表的一项研究结果显示,与没有结核病的患者相比,既往有结核病患者被诊断为COPD的时间提前了4年,死亡的时间提前了5年,过去有结核病的患者中位生存期仅为24个月,而没有结核病病史的患者中位生存期为36个月。

研究发现,TOPD涉及人群大多比较年轻(年龄<40岁),肺结核相关肺损伤发生较早,而吸烟相关性肺损伤发生较晚,且进展较慢[17-18]。Lee等[44]进行了一项病例对照研究,结果显示与年龄、性别及FEV1%预计值匹配的COPD患者相比,TOPD患者发生咯血更为常见,发生支气管扩张更多,而咳嗽、呼吸困难、急性加重和住院情况并无显著差异,与COPD相比,TOPD患者FVC、应用支气管舒张剂之后的FEV1显著减低,支气管舒张试验结果阳性患者比例显著低于COPD患者,提示其气流受限为不可逆性。

Gunen等[45]根据放射学检查结果提示是否存在陈旧性结核性疤痕,将因急性加重住院的COPD患者分为合并与不合并陈旧性肺结核组,结果发现合并陈旧性肺结核组患者发生COPD更早,进展更快;然而两组患者的病死率相似。598例COPD患者中93例(15.8%)具有陈旧性肺结核疤痕,具有结核病病史的COPD患者比较年轻(P=0.02),具有结核性疤痕的患者首诊COPD较没有结核性疤痕者约早5年[(58.6±12.3)岁比(63.2±11.2)岁,P<0.01]。另有研究显示与已出现肺动脉高压的COPD患者相比,合并肺结核造成肺组织毁损的肺动脉高压患者肺容积更小,但气流受限程度并不严重[46]。Park等[47]的一项研究纳入了1 784例COPD患者,其中既往患过肺结核组(468例)患者的COPD评估测试(CAT)评分、圣乔治问卷(SGRQ-C)评分显著高于单纯COPD组(1 316例),而肺功能测定结果及急性加重(AE)发生率与单纯COPD组相比也有显著差异。一项小样本3年随访结果显示,单纯COPD组CAT评分、SGRQc评分及肺功能测定参数仍低于对照组,而AE频率高于对照组,合并肺结核组FEV1每年下降0.57%,而非结核病组每年改善0.93%(P=0.076)。既往患肺结核患者肺功能测定结果劣于既往未患肺结核患者,因而认为既往患肺结核对COPD的病情严重程度具有负面影响,且随访研究结果显示,肺功能的变化会持续若干年。Aggarwal等[48]研究发现138例COPD患者中58例(42.03%)既往有肺结核治疗史,与非肺结核COPD患者相比,合并肺结核患者多为青年人群,同时显示合并与不合并肺结核的两组COPD患者临床症状基本相同,仅合并肺结核的患者咯血发生率更高,两组患者FEV1/FVC几乎相同。结论认为,由于肺结核可引起肺损伤,因而对COPD的发生具有重要价值。Jin等[40]研究共纳入231例COPD患者,发现既往患有肺结核的COPD患者(104例)呼吸困难程度更重(P=0.045),时间更长(P=0.008),既往AE发生率更高(P=0.011);与既往未患肺结核患者相比,其痰培养绿脓杆菌阳性率更高(P=0.001);既往患过肺结核的COPD患者支气管扩张发生率更高(P<0.001),且多见于结核病好发部位(如上叶)程度更重(Bhalla计分≥2分,P=0.031);在既往未患过肺结核的患者中,中、下叶出现肺气肿更多见(P=0.001,P=0.019),程度更严重(P均=0.028),多为泛小叶肺气肿和小叶中心型肺气肿。值得注意的是,患有肺结核的患者中,尽管肺结核病变常局限于一叶,两肺及不同肺叶中发生肺气肿的频率和严重程度并无显著差异。结论认为,既往患过肺结核的患者,高分辨率(HR)CT上显示出独特的支气管扩张和肺气肿,临床上常出现明显的呼吸困难和频繁的急性加重,然而肺结核对于支气管扩张的发生只有局限性作用,而COPD患者发生的肺泡腔损害可能是广泛的,这可能与吸烟有关。

综上所述,与普通COPD相比,TOPD患者临床上可能具有以下特点[35-49]:(1)更年轻,但肺损伤发生的更早,确诊COPD更早;(2)吸烟指数较低;(3)临床症状重、呼吸困难评分更高、持续时间更长;(4)由于合并支气管扩张较多,因而咯血较多见;(5)发生COPD急性加重更频繁,住院次数更多;(6)中下肺肺气肿较为多见,以小叶中心型和泛小叶型为主;(7)肺功能更差,FEV1年下降率更高;(8)免疫功能更差,合并绿脓杆菌感染者多见;(9)应用支气管舒张剂后效果不如单纯COPD明显;(10)生命质量评分更低;(11)生存期更短、病死率更高。

五、TOPD相关实验室检查

相关研究显示,与对照组相比,既往发生肺结核的COPD患者细胞因子[包括IL-1α、IL-1β、巨噬细胞炎症蛋白(MIP)-1β、可溶性CD40配体(SCD40L)和血管内皮生长因子(VEGF)]水平显著升高(P<0.05);两个亚组COPD患者相比,有吸烟史的COPD患者痰中IL-1α、IL-6、肿瘤坏死因子(TNF)-α1和IL-8水平比有结核病史的COPD患者更高(P<0.05),结论认为和吸烟相关COPD相比,既往患有肺结核引起的气流受限更严重,感染肺结核后的气流受限病理改变涉及的细胞因子包括IL-1RA、IL-1α、IL-1β、IL-17、GRD和SCD40L,而由吸烟引起的COPD涉及的细胞因子更多[48,50]。

刘书平等[51]报告肺结核伴有COPD的患者存在细胞免疫功能受损及凝血功能受损,其水平与肺功能损害程度相关。崔海燕等[52]报告肺结核合并COPD患者细胞免疫功能受损,其损害程度比单纯肺结核患者更严重。张敏波等[53]报告与单纯COPD患者、单纯肺结核患者及健康者相比,COPD合并肺结核患者自然杀伤(NK)细胞、CD4+细胞数减少,同时IL-1、IL-6、可溶性IL-2受体(SIL-2R)和干扰素(IFN)-γ等细胞因子也出现一定程度异常。宋宏颖等[54]报告COPD合并肺结核患者存在NK细胞、T淋巴细胞为主的免疫功能下降,同时IL-1、SIL-2R、IL-6、IFN-γ细胞因子水平均明显异常。

六、TOPD患者的诊断和治疗

TOPD的诊断必须综合考虑肺结核和COPD两个方面,目前尚未见具体诊断标准。C反应蛋白(CRP)、降钙素原(PCT)、红细胞沉降率(ESR)水平升高、结核菌素试验(TST)结果阳性与结核感染T细胞斑点试验(T-SPOT.TB)检查结果阳性可作为临床诊断COPD合并肺结核的诊断依据[55]。此外,应注意长期大量应用糖皮质激素可能会促使陈旧性肺结核复燃。于春宝等[56]报告肺结核合并COPD时容易发生结核多耐药,选用抗结核药物时应更加精准。

七、预防策略

大量数据显示,患者所处的社会经济状态、营养不良、吸烟、接触生物燃料(室内、外空气污染)、维生素D缺乏和2型糖尿病均为肺结核合并COPD的共同危险因素[57-59]。目前认为维生素D缺乏与肺结核发病及预后关系密切[60]。维生素D在机体对结核分枝杆菌感染的免疫反应及对活动性结核病的保护中发挥重要的强化作用,足够的维生素D可通过其受体激活,经过辅助性T淋巴细胞通过细胞因子与病原体的反应增强免疫应答,从而加速细菌的清除[61]。另有研究表明维生素D缺乏与COPD病情严重程度也存在关联[62]。

研究发现2型糖尿病可显著增加COPD的发病风险[63]。同时糖尿病作为一种宿主免疫功能低下的风险因素之一。综上所述,COPD与肺结核互为独立危险因素,两者之间存在一定相互关系,吸烟、生物燃料暴露、维生素D缺乏及糖尿病可能是上述两种疾病共存的共同危险因素。

此外,还应当特别强调的是,糖尿病和肺结核之间存在双向关系。Jeon等[64]进行了一项系统文献复习和Meta分析,共纳入13项观察性研究,用以评估肺结核和糖尿病之间的关系,与非糖尿病组相比,糖尿病组患者发生活动性肺结核的风险是对照组的3倍,发生胰岛素抵抗的风险也比非胰岛素抵抗组高。Olmos等[65]进行了一项长期回顾性研究,结果显示10年内胰岛素依赖性糖尿病(IDDM)患者中发生结核病的比例为24.2%,而在非IDDM(NIDDM)患者中仅为4.8%。糖尿病患者中发生肺结核的风险也显著升高[66]。Baker等[67]进行的系统性回顾研究显示,患有糖尿病的患者发生肺结核进行抗结核治疗时出现失败、复发和死亡的风险更高,合并糖尿病的肺结核进展更快,预后更差,而目前认为糖尿病也是COPD的重要合并症之一。所以,应当将这三者综合考虑。

综合肺结核和COPD共同危险因素,其预防的重点措施应当包括以下几点:(1)提高广大群众的经济收入水平,改善营养状态,包括适当补充维生素D和A[68];(2)大力戒烟,减少室内外空气污染,重点是减少生物燃料造成的空气污染;(3)积极预防和治疗糖尿病,尤其是应当充分了解肺结核、糖尿病、COPD三者之间的关系,在COPD的防控中采取综合预防策略;

八、研究肺结核和COPD共存的意义和几点启示

1.既然许多研究均提示肺结核和COPD之间关系密切,肺结核是COPD患病的重要危险因素,那么,这一点应当引起大家的关注,日后筛查COPD,特别是进行COPD诊断研究时应当将肺结核作为COPD的重要危险因素。

2.大量研究结果已表明,肺结核是COPD的重要合并症,尤其是在发展中国家(包括我国)应当将肺结核作为COPD合并症处理。但令人遗憾的是,直至2022年和2023年版GOLD中COPD的合并症中仍无肺结核[5,69]。

3.肺结核是COPD的重要合并症,COPD患者中具有陈旧性肺结核病史更多,尤其是在我国更是如此。COPD患者中相当一部分人需要长期使用吸入糖皮质激素(ICS),而长期使用ICS不仅可引发肺炎,还可引发肺结核。所以,我们在拟定稳定期COPD患者使用ICS前,一定要详细询问病史,包括既往结核病病史,且应拍摄X线胸片或胸部CT,观察其是否具有陈旧性结核病相关征象。如果确有陈旧性肺结核证据,应当慎用ICS,如若临床上确实需要应用ICS,那么在用药后需要定期随访,包括拍摄胸部CT。

4.从事结核病防控的专家也应当知晓并重视上述两种疾病共存问题,在诊治肺结核时应注意了解患者是否同时患有COPD。如果确实合并COPD,也应注意COPD的规范治疗,这样对于提高结核病的治疗效果也是有益的。

九、未来展望

目前,尚有以下几个方面的问题尚未完全明确,有待今后进一步研究,因此建议:(1)需要进行大样本、有健康对照人群的队列研究,包括单纯肺结核、单纯COPD及两病并存人群,以求理清肺结核和COPD的因果关系。(2)比较TOPD与COPD之间的异同,包括病史、发病危险因素、临床表现和病理生理变化、放射学检查结果、气道炎症、肺功能测定及气道可逆性试验、治疗措施和治疗效果、疾病进展和预后的不同。(3)了解儿童和成人感染肺结核后发生气流受限的程度和特点是否有所不同。以上研究的最终目的旨在提高肺结核后COPD的诊治水平。

总之,既往患有肺结核是发生COPD的重要危险因素,在COPD患者中肺结核也是很常见的合并症,但在发生慢性气流受限的机制、特点方面可能有某些不同之处,深入研究这些问题,无论对于提高COPD的防控水平还是提高肺结核的治疗水平都是很有意义的。