降脂药物与认知功能下降的研究进展

李开炜　彭汶婷　祝烨

【摘要】降脂治疗的心血管获益得到了大量实验证实，但其引起的低密度脂蛋白胆固醇水平的下降是否会引起认知功能的下降也逐渐引起人们的担忧。随着降胆固醇新药的不断上市，低密度脂蛋白胆固醇可达到的下限越来越低。现对以降胆固醇为主的降脂药物他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂和前蛋白转化酶枯草溶菌素9抑制剂对认知功能影响的研究现状进行综述。

【关键词】降脂药物；低密度脂蛋白胆固醇；认知功能

【DOI】10.16806/j.cnki.issn.1004-3934.2024.03.007

Lipid-Lowering Drugs and Cognitive Function Decline

LI Kaiwei，PENG Wenting，ZHU Ye

（Department of Cardiology，West China Hospital，Sichuan University，Chengdu 610041，Sichuan，China）

【Abstract】The cardiovascular benefits of lipid-lowering therapy have been confirmed by a large number of experiments，but whether the decrease of low-density lipoprotein cholesterol will lead to the decline of cognitive function is also gradually causing concern.As new cholesterol-lowering drugs continue to hit the market，the limit that low-density lipoprotein cholesterol can reach is getting lower and lower.This article reviews the current research status on the effects of lipid-lowering drugs such as statins，cholesterol absorption inhibitors，and proprotein convertase subtilisin/kexin 9 inhibitors on cognitive function.

【Keywords】Lipid-lowering drugs；Low-density lipoprotein cholesterol；Cognitive function

冠心病已成为全球危害人类健康的主要疾病之一，降脂治疗是预防和治疗冠心病的核心措施。低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C）是目前降脂治疗的主要目标，而过低水平的LDL-C是否安全也逐渐成为人们关注的焦点。20年前就有病例报道患者新发的认知功能障碍可能与他汀类药物的使用相关，有研究也发现他汀类药物可能导致认知功能下降，但也有研究认为他汀类药物与认知功能的下降无相关性。经过多年的研究，人们对此仍无最终定论。随着新型降脂药物前蛋白转化酶枯草溶菌素9（proprotein convertase subtilisin/kexin type 9，PCSK9）抑制剂的问世，LDL-C可降到更低的水平，2019年欧洲心脏病学会/欧洲动脉粥样硬化学会发布血脂管理指南［1］，建议心血管风险极高危人群将LDL-C控制在1.4 mmol/L以下，而2018年美国心脏协会/美国心脏病学会发布的血脂管理指南［2］更是提出了LDL-C越低越好的降脂理念。随着LDL-C可降低的水平不断被刷新，人们越来越担心过低的LDL-C是否与神经认知功能的损害相关。越来越多相关的研究也逐渐开展，仍未得出一个肯定的结果。现对降脂药物与认知功能相关的研究进行总结。

1 降脂药物简介

目前市面上以降胆固醇为主的降脂药物主要有3类：他汀类药物、胆固醇吸收抑制剂和PCSK9抑制剂。

1.1 他汀类药物

他汀类药物本质上是一种3-羟基-3-甲基戊二酸单酰辅酶A（3-hydroxy-3-methylglutaryl-coenzyme A，HMG-CoA）还原酶抑制剂。这种酶是胆固醇合成过程中的一种限速酶，他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶来抑制胆固醇的合成，使肝细胞内的胆固醇含量降低，由此导致肝细胞膜上LDL-C受体表达增加，促进循环中LDL-C从血液中清除［3］。4S研究［4］就指出了辛伐他汀可使LDL-C水平降低约35%，同时能降低全因死亡和主要冠状动脉事件的发生率。

1.2 胆固醇吸收抑制剂

此类药的靶点为甾醇载体NPC1L1，NPC1L1在肠道胆固醇吸收中起重要作用，胆固醇吸收抑制剂通过阻断这一过程，抑制小肠对胆固醇的吸收，从而减少肝脏胆固醇的储量，增加血液中胆固醇的清除［5］。目前上市的胆固醇吸收抑制剂包括依折麦布和海博麥布。IMPROVE-IT研究［6］指出在使用他汀类药物的基础上，依折麦布可使LDL-C水平进一步下降24%，且能改善预后。

1.3 PCSK9抑制剂

PCSK9是一种蛋白水解酶，它可与肝细胞膜表面的LDL-C受体结合形成复合体，被溶酶体清除，使得LDL-C受体数量减少，影响血液中LDL-C的清除，PCSK9抑制剂可结合游离的PCSK9，防止PCSK9附着在低密度脂蛋白受体上，因此可促进血液中LDL-C被肝脏清除［7］。目前上市的PCSK9抑制剂主要有阿利西尤单抗、依洛尤单抗和英克司兰。ODYSSEY OUTCOMES和FOURIER研究［8-9］分别证明了阿利西尤单抗和依洛尤单抗在他汀类药物基础上可将LDL-C水平再降低约60%，且能减少心血管事件的发生。

2 降脂药物与认知功能关系的循证医学证据

在21世纪初就有病例报告［10-11］他汀类药物可能会导致记忆障碍等认知功能障碍。不同种类的他汀类药物如辛伐他汀、阿托伐他汀和瑞舒伐他汀等均有服用后出现认知功能障碍的报道，且停药后症状消失，部分患者再次用药后症状可再次出现。有一项研究［12］调查了171例自我报告出现与他汀类药物相关的认知功能障碍的患者，使用诺氏药物不良反应评估量表发现，75%患者的认知功能障碍可能或肯定与他汀类药物相关，在143例停用了他汀类药物的患者中，有128例患者认知障碍有所改善；其中29例患者再次使用他汀类药物后又有19例患者再次出现认知功能障碍。在随机对照试验中，也发现了不同种类的他汀类药物都可能导致患者出现认知功能下降。Muldoon等［13］进行了洛伐他汀与认知功能关系的随机对照试验，通过神经心理测试评估受试者的注意力、精神运动速度、思维灵活性和记忆力，结果发现，洛伐他汀组在注意力和精神运动速度的测试中表现略有下降。Muldoon等［14］进行了辛伐他汀与认知功能关系的随机对照试验，通过一组神经心理测试评估受试者的认知功能，同样发现，辛伐他汀组的受试者在某些神经精神的测试中略逊于安慰剂组，虽然这两项试验结果都有统计学差异，但研究结果中他汀类药物对神经认知功能的影响很微弱。一项研究［15］利用神经精神测试和大脑功能磁共振成像来评估80 mg/d阿托伐他汀使用6个月是否可影响神经认知功能。该研究发现，阿托伐他汀使大脑的激活模式产生了一过性改变，但总体来说，阿托伐他汀并未使神经精神测试的结果发生改变。同样，有大量的证据表明，他汀类药物不会引起认知功能的下降。一项关于老年人使用他汀类药物与记忆、认知和脑容量的前瞻性队列研究［16］，通过认知测试评估受试者的整体认知功能，包括记忆及信息处理速度、语言功能、视觉空间能力和执行能力，以及通过磁共振成像评估脑容量，未发现他汀类药物在神经认知方面的负面影响，而在亚组分析中，普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀均未发现与神经认知障碍相关。PROSPER研究［17］是一项评估普伐他汀40 mg/d对老年人群心血管获益的安慰剂随机对照试验，同时研究通过多种测试评估受试者的认知功能，在平均随访42个月后，两组认知功能的变化并无统计学差异。他汀类药物与神经认知功能障碍的荟萃分析［18-19］中，也未发现他汀类药物对认知功能有不利影响。

对于胆固醇吸收抑制剂，并无太多的证据表明其能导致认知功能障碍。IMPROVE-IT研究［6］的安全性分析中，并未报告依折麦布会增加认知功能受损的风险［6］。海博麦布的Ⅲ期研究中，安全性分析也未报告海博麦布可导致神经认知障碍［20-21］。

PCSK9抑制剂能更大幅度地降低LDL-C水平，在其问世之后，是否有认知障碍的副作用也成为人们关注的话题。有关阿利西尤单抗的一项临床研究提示其可能与神经认知障碍相关。ODYSSEY LONG TERM研究［22］是一项通过长期随访来评估阿利西尤单抗有效性和安全性的随机对照试验，受试者在使用最大耐受剂量他汀类药物的基础上使用阿利西尤单抗150 mg（每2周1次）或安慰剂对照，随访时间为78周，基线期两组平均LDL-C均为3.2 mmol/L，在24周后，試验组LDL-C较对照组明显下降（-61.0% vs 0.8%），而在安全性分析中，试验组报告的神经认知障碍的比例也较对照组高（1.2% vs 0.5%），但其差异并无统计学意义（P=0.17）。而一项关于依洛尤单抗的临床研究也提示其可能导致神经认知事件的发生，OSLER研究［23］是两项在既往研究的基础上开放标签进行的扩展研究，通过长期随访来评估依洛尤单抗有效性和安全性的随机对照试验，两项研究的数据被合并在一起，受试者在标准治疗的基础上加用依洛尤单抗或仅有标准治疗，中位随访时间为11.1个月，基线期两组平均LDL-C均为3.1 mmol/L，在12周后，与对照组相比，试验组LDL-C水平下降了61%，最终，试验组神经认知事件的发生率较对照组高（0.9% vs 0.3%），差异具有统计学意义，但发生率都非常低。然而，有更多的试验表明PCSK9抑制剂不会引起认知功能障碍。在阿利西尤单抗的临床研究中，针对不同的研究人群进行实验，未发现阿利西尤单抗与神经认知障碍相关。ODYSSEY HoFH研究［24］是一项评估阿利西尤单抗对成人纯合子家族性高胆固醇血症患者降脂疗效的随机对照试验，所有受试者均未报告神经认知事件。ODYSSEY KT研究［25］是以韩国和中国台湾人群为研究对象，评估阿利西尤单抗有效性和安全性的研究，研究未发现阿利西尤单抗可造成认知功能下降。ODYSSEY EAST研究［26］是以中国、印度和泰国受试者为对象，评估在他汀类药物最大耐受剂量下，与依折麦布相比，阿利西尤单抗降脂效果和安全性的随机对照试验，试验组使用阿利西尤单抗，对照组使用依折麦布，最终两组分别有406例和206例受试者纳入安全性分析，试验组中有1例受试者报告了神经认知障碍。同样，有大量关于依洛尤单抗的研究也认为其不会引起认知功能障碍。EBBINGHAUS研究［27］是一项通过剑桥自动化成套神经心理测试评估依洛尤单抗对认知功能影响的随机对照试验，其研究对象为参与FOURIER研究的受试者，主要终点是执行功能的空间工作记忆策略指数的分数，次要终点是工作记忆、情景记忆和精神运动速度的分数，平均随访时间为19.4个月，结果发现主要终点和次要终点均无统计学差异。一项研究［28］描述了整个FOURIER研究中患者的认知情况，通过在最后一次随访时让患者完成1项日常认知量表中关于记忆和执行领域的部分，研究者比较了试验结束时与开始时水平的差异，该研究中位随访时间为2.2年，研究发现依洛尤单抗组认知功能变化情况与安慰剂组相似，同时极低水平LDL-C的患者与较高水平LDL-C的患者在认知功能方面也无明显差异。FOURIER-OLE研究［29］是通过延长随访时间来评估依洛尤单抗是否能降低心血管事件的风险，尤其是评估是否能降低心血管死亡风险，完成FOURIER研究后，所有受试者均接受依洛尤单抗治疗，两项研究联合的中位随访时间为7.1年，结果发现，FOURIER-OLE研究中神经认知事件随着随访时间的延长并未增加。由此可见，不论是对FOURIER研究对象的认知功能进行详细评估还是将FOURIER研究延长，均未发现依洛尤单抗与认知功能障碍相关。同样，近期上市的英克司兰Ⅲ期试验［30］均未发现其能导致明显的认知功能障碍。

有证据表明，先天处于低水平LDL-C的人群并未出现认知功能的下降。因PCSK9水平的降低可促进血液中LDL-C被肝脏清除，PCSK9基因功能缺失型突变的人群血液中的LDL-C就一直处于低水平状态。一项队列研究［31］比较了PCSK9基因功能缺失型突变黑人人群与正常黑人人群的认知功能水平，两组人群在认知功能测试结果上并无差异。另一项队列研究［32］使用了英国生物银行的数据，研究使用了3项神经认知功能测试结果和脑磁共振数据，未发现携带PCSK9功能缺失型突变基因的人群有认知功能的改变。而一项病例对照研究［33］比较了阿尔兹海默症人群和正常人群携带PCSK9功能缺失型突变基因的情况，发现二者之间并无统计学差异，即PCSK9基因功能缺失型突变对阿尔兹海默症的患病影响是中性的。

值得注意的是，上述研究对认知功能下降的评估方法并不相同。一部分研究通过各组报告的事件数来判断组间受试者认知功能是否有差异，这些研究参考监管活动医学词典，将神经认知事件定义为谵妄状态（包括混浊状态）、认知和注意力障碍、痴呆症和健忘症、思维和感知障碍、精神障碍。而通过事件报告作为结局判断依据具有一定的主观性，可能存在漏诊或误诊的情况。另一部分研究采用了认知功能相关的测试工具评估，但不同研究所使用的测试工具有所差异，且每个测试工具的内容和侧重点也有不同。这些也可能是不同研究出现矛盾结果的原因。

3 降脂药物导致认知障碍可能的机制

一方面降脂药物导致认知障碍可能与其使LDL-C水平下降有关。脂质对细胞膜的完整性起着至关重要的作用，因而LDL-C水平的下降可能会影响神经元的结构和功能［34］。同时LDL-C水平下降可能会影响神经递质的合成，细胞膜胆固醇与磷脂的摩尔比是决定细胞膜脂质微黏度的主要因素，胆固醇的相对含量越低，细胞膜脂质微黏度也越低，膜的流动性越好，膜蛋白在体液中暴露越少，膜蛋白的许多功能将会受到影响，包括转运过程、信号传递、受体结合、酶活性和蛋白质磷酸化，这将会影响神经递质的合成和突触对神经递质的摄取和结合［35］。LDL-C水平下降还可能会影响髓鞘的功能，与其他细胞膜不同，髓鞘干重由约70%的脂质和30%的蛋白质组成，拥有更多的脂质成分，在脂质成分中，胆固醇约占40%，髓鞘包裹轴突，其中的周期性间隙形成郎飞结，这种不连续的绝缘状态允许动作电位跳跃传导，而胆固醇水平下降后，将会影响髓鞘的完整性，使得动作电位的传导减慢［36］。有研究［37］调查了足月新生儿的血浆LDL-C水平为（0.52±0.26）mmol/L，即人类在血浆LDL-C如此低的水平下就可完成各项生命活动。此外，LDL受体达到最大结合大约需0.064 mmol/L的LDL-C水平，人体细胞间液中的LDL-C浓度约为血浆中LDL-C浓度的20%，因此理论上血浆LDL-C在0.32 mmol/L时就可确保细胞能充分摄取胆固醇［38］。

另一方面降脂药物导致认知障碍可能与其本身的药理作用有關。他汀类药物通过抑制HMG-CoA还原酶来抑制胆固醇的合成，在这个过程中也抑制了辅酶Q10的合成，而辅酶Q10是线粒体呼吸链中重要的组成部分，因此大脑的线粒体功能可能受到影响［39］。PCSK9抑制剂通过抑制PCSK9来抑制胆固醇的合成，而PCSK9的表达减少又可使β-淀粉样前体蛋白裂解酶1的表达增多，β-淀粉样前体蛋白裂解酶1可将淀粉样前体蛋白裂解为有毒的β-淀粉样蛋白，β-淀粉样蛋白可能与神经细胞的凋亡和阿尔兹海默症的发生有关［40］。

4 展望

根据目前的研究，降脂药物导致神经认知功能障碍的证据似乎并不充分，相比于降脂治疗的获益，人们对其可能导致神经认知功能障碍的担忧并不足以限制临床上对血脂的干预。需看到的是，目前绝大多数临床研究并未针对老年人群，随着中国人口老龄化的加剧，未来退行性病变可能成为主要疾病之一，降脂治疗对老年人群的神经认知功能的影响，未来仍需进一步关注和研究。

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收稿日期：2023-09-18

通信作者：祝燁，E-mail：zhuye1974@163.com