皮肤色素代谢性疾病

张琳西　综述　郭树忠　审校

(第四军医大学西京医院整形外科中心西安710032)

[中图分类号]R622.1[文献标识码]A[文章编号]1008-6455(2000)09-0253-03

人体皮肤颜色各不相同,与种族、遗传因素、年龄、性别、外界环境以及某些疾病等因素有密切关系。肤色可分为红、黄、白、棕、蓝、黑六种。正常皮肤颜色主要决定因素:①皮肤内色素的含量,即皮肤内黑素胡萝卜素以及皮肤血液内氧化与还原血红蛋白的含量;②皮肤解剖差异,主要是皮肤的薄厚度,特别是角质层和颗粒层的薄厚;③某些外源性物质如重金属、文身染料。药物和疾病也可引起皮肤色素沉着,色素沉着或色素减退可以是遗传的,也可以发生在炎症改变后或由外源性物理化学刺激或金属物所致。ズ谒厥蔷龆ㄆし粞丈的主要色素,由黑素细胞(Melanin cell简称MC)合成。黑素细胞主要存在于皮肤和毛囊中。在皮肤中这些细胞终生保持其活性。黑素细胞生物合成黑素主要发生在黑素小体中。以下主要介绍黑素的合成与调控及色素增多性疾病的治疗现状。

1黑素的合成ヒ岳野彼嵛底物,在酪氨酸酶的作用下合成黑素

2黑素的调控ピ诤铣珊谒氐墓程中,酪氨酸酶羟基化形成多巴与多巴氧化形成多巴醌是两个关键的反应。最近研究认为有4个酪氨酸酶基因家庭成员参与黑素的生成调控^[1],它们分别是:Albino(TYR),Brown(TRP-1/gp75),Slaty(TRP-2/DT)和PmeL-17/stablin。

2.1Albino位点编码的蛋白质具有酪氨酸酶功能,无酪氨酸酶的"Albion"的黑色素细胞无黑素产生。Yasumoto^[2]研究结果表明由mi基因编码的含有螺旋对螺旋结构(helix-loop-helix)和亮氨酸拉链结构(leucine zipper structure)的小眼相关基因转录因子(MITF)是一种能够启动酪氨酸酶基因转录的色素细胞特异性调节因子。将Albino基因转染到TYR缺乏或缺陷细胞(如成纤维细胞和无黑素的黑素瘤细胞),结果产生有TYR活性的蛋白质表达,用TYR编码序列和有效调控元件组成的小基因来制备转基因鼠,结果发现转基因鼠皮肤着色程度明显增加,黑素细胞内出现大量的黑素颗粒^[3]

2.2Brown蛋白又称为TRP-1(酪氨酸酶相关蛋白-1),其功能目前不完全清楚。Brown位点与Albino位点核酸序列同源达43%。Zhao^[4]等的研究认为外源性TRP-1 cDNA在黑素瘤细胞系中表达上调TYR活性,促进黑素生成。

2.3Slaty蛋白编码TRP-2(酪氨酸酶相关蛋白-2),TRP-2与Albino位点编码TYR氨基酸序列同源性高达40%。TRP-2功能现已确定为多巴色素异构酶(DT)。多数学者认为是DT决定羟化(DHICA)还是脱羧(DHI)中间产物的生成。由于中间产物DHI在体内比DHICA有较高的细胞毒性,DT能使含有羧酸前体DHICA迅速掺入生物合成的黑素内,对减少这些中间产物细胞毒性有着重要的意义。

2.4Pmel-17是第四个人黑素细胞cDNA表达文库中分离出来的色素基因,Pmel-17蛋白的功能目前尚不清楚,推测可能参与黑素生成途径终未步骤的调节。Pawele^[5]等将Pmel-17蛋白暂时命名为"stablin",由于它在体内不但能迅速与DHI,DHICA中间产物结合且能长时间阻止其他进一步代谢,而且又能减少其细胞毒作用,又被称为"吲哚阻滞因子"(indole blocking factor)。winder^[6]最近研究提出TYR,TRP-1或TRP-2和stablin家族在体内位于黑素小体膜同一多酶复合体中,彼此相互作用共同调节黑素生成。ピ谡常生理状况下,色素基因编码蛋白质如何相互作用来确定黑素细胞产生的黑素的类型至今了解甚少。黑素主要分为两大类:即黑/棕色优黑素(eumelanin)和红/黄色褐黑素(pheomelanin)有人发现优/褐转换机制主要与TYR活性水平有关,高水平的TYR活性导致优黑素产生^[7]。Ito^[7]认为当TYR活性降低,稳定态多巴醌浓度也明显降低,此时过量的谷胱甘肽(GSH)能定量与之结合形成谷胱肽多巴(GSH-dopa),后者在谷氨酰转肽酶(-GYP)作用下迅速生成半胱氨酰多巴(Cys-dopa),后者导致褐黑素生成,相反则生成优黑素。Zhao^[4]等认为DHI/DHICA比率是调控黑/棕优黑素生成的关键,TRP-1能使比率升高有利于黑色优黑素的生成。バ矶嗄暌岳,人们已经观察到黑素细胞内可能天然存在着黑素生成下调因子--黑素生成抑制剂,它与酪氨酸酶家族等上调因子之间存在的平衡决定着黑素生成的量^[8,9]。ザ杂赥YR基因家庭的认识,在助于阐明色素障碍性皮肤病的分子发病机制,成为探索临床基因治疗的新途径。

3黑素的排泄ズ谒氐呐判褂辛礁鲋饕的途径:一是随皮肤排出,黑素细胞分泌的黑素转移到表皮角朊细胞中,随着角质层周期性转换而脱落;另外一途径是从肾脏排除,部分黑素细胞可转移黑素至真皮,被输色素细胞吞噬,输送至血循环,分解后从肾脏中排出。

4色素增多性疾病

4.1黑素细胞活性增加(TYR增加及黑素转移增加)ア僖糯性:雀斑,种族性黑皮肤。ア诩谭:紫外线,X线,内分泌改变(妊娠,黄褐斑)。ア垩字⒑笊素沉着:皮肤内巯基减少影响酪氨酸酶活性。

4.2黑素细胞数目增加:色痣,咖啡斑,黑子

5色素减退性疾病

5.1黑素细胞活性减退(合成及转移减少等):银屑病,麻风

5.2酪氨酸及其酶异常:白化病,苯丙酮尿症

5.3黑素细胞数目减少:白癜风,斑驳病

6与美容有关的色素增多性疾病

6.1雀斑(Ephelides,freckles)コ＜于面部,颈部,手背部的黄褐色或暗褐色的点状色素沉着斑,中医称""或"雀斑"。本病为常染色体显性遗传(可能系雀斑区表皮内有一种特殊类型的黑素细胞受遗传基因控制)。日光曝晒或X线,紫外线的过多照射可促发本病并使其加剧。病理特点为表皮基底黑素含量增多,但黑素细胞并不增多。多巴反应强阳性,具有较多的Ⅳ期黑素体。诊断比较容易。本病可不治疗,但患者因美容要求治疗,可选择如下方法:平日尽量减少、避免日光照晒,夏天外出时戴帽子或涂防晒霜。目前常采用液氮冷冻、CO²激光、高频电刀、化学剥脱、脱色治疗。亦可采用中药如六味地黄丸治疗。

6.2黄褐斑(Cholasma,Melasma)ナ且恢只竦眯悦娌科し羟澈稚至深褐色不规则形状的色素沉着斑,中医又名"肝斑""黧斑"。

6.2.1病因尚未完全明了,一般认为与以下几点有关:①日晒:为黄褐斑的重要诱因^[10,11],尤其是男性患者,可能与日晒后VitD3对黑素细胞的影响,黑素细胞的黑素刺激激素(MSH)受体活性增加有关;②内分泌因素:常见于妇女妊娠期,口服避孕药。可能为体内孕激素和雌激素作用所致。雌激素可刺激黑素细胞分泌黑素体,孕激素能促使黑素体的转运和扩散。Griffiths^[10]等对50例女性黄褐斑患者治疗发现,部分黄褐斑患者面部黑素细胞可能对激素变化高度敏感,只要雌激素/孕激素水平出现微小的变化就可能对敏感的黑素细胞发生作用;③家族遗传史:Miguel^[12]等对28例男性患者研究发现,有70.4%的患者有家族史,认为遗传是男性黄褐斑主要原因之一;④甲状腺素:Ruben^[13]等报道黄褐斑患者发生甲状腺素疾病的机率4倍于对照,提示黄褐斑可能不是单一疾病而是一些自身免疫疾病的一部分;⑤化妆品:化妆品的某些成份如水杨酸盐、防腐剂和香料等,也与其刺激皮肤所致的炎症后色素沉着有关;⑥皮肤的微生态:皮肤有维持自身微生态稳定的能力,如果宿主皮肤、环境和菌群之间出现不协调的病理状态则造成皮肤的病理性损害。Cai^[14]认为皮肤微生态失衡可能与黄褐斑发生有一定关系;⑦其它:某些疾病如妇科病、肝脏病,血流变学,精神因素,长期应用某些药物如冬眠灵、苯妥英钠,也可致本病发生。

6.2.2病理特点为表皮中尤其是基底细胞中色素增多,黑素细胞活性增加,黑素小体散在布满黑素细胞胞浆中。真皮中有较多的噬色素细胞及游离的色素颗粒。

6.2.3黄褐斑是一个可以造成心理负担的美容问题,目前尚无特效药。主要措施是防止黑素细胞增长,抑制黑素颗粒形成,加强黑素颗粒降解。①一般治疗尽可能找到诱因,治疗原发病,避免口服易致黄褐斑的药物,避免日光照射,使用有宽光谱的防晒霜,禁止日光浴。注意选择适合自己肤质的优质化妆品,保持良好的情绪和心态。②全身治疗维生素类:Vit.C抑制多巴氧化,使皮肤中已形成的黑素还原为无色素黑素,及使黑素转变为水溶性胶样物质,大剂量比较好,也可采用Vit.C离子透入疗法。谷胱甘肽:作为抗氧化酶的辅酶或参与酶的作用,减少不饱和脂肪酸的过氧化作用,消除自由基。也可选用中药治疗。③局部药物治疗氢醌制剂可抑制酪氨酸转化为黑素而阻碍黑素的生物合成,抑制黑素颗粒的形成或增加其降解,抑制黑素细胞DNA和RNA的合成。3%-5%氢醌治疗有效后,以2%浓度作维持治疗。但长期高浓度使用易致不均匀色素脱失,外源性黄褐斑等。维甲酸霜:已证实维甲酸可抑制体外培养的黑素瘤细胞酪氨酸酶活性,阻止黑素向角质形成细胞的转运,同时减少角质形成细胞粘合度,增加药物渗透。壬二酸霜:为酪氨酸酶的竞争性抑制剂,直接干扰黑素生物合成,治疗效果好。曲酸:抑制酪氨酸酶的活性,抑制黑素形成。倒膜:本疗法能使药物充分渗透,吸收,提高局部药物浓度。④手术治疗激光:最近几年试用各种类型激光治疗黄褐斑的疗效不理想。Q开关或红宝石激光对浅肤色患者治疗有效,但停止后很快复发,激光治疗黄褐斑疗效有待进一步研究。化学剥脱术:采用剥脱术要有一定经验和技术,要认真操作,掌握剥脱深度,防止瘢痕形成及色素增加和脱失。剥脱后使用一段时间遮光剂,或待创面愈合后搽防晒霜,以提高疗效。皮肤剥脱只是部分角质层,因此无治愈病例,也不能解决复发问题。

[参考文献]

1Levine N et al.Pigmentation and Pigmentary Disorders.Florida:CRC Press,1993:4～335

2Yasumoto K et al.Mol Cell Biol.1994;14(12):8058～8070

3雷铁池.酪氨酸酶基因家族与皮肤黑素合成.国外医学皮肤性病学分册,1998;24(2):81～85

4Zhao HQ et al.J Invest Dermatol.1996;106(4):744～752

5Pawele K et al.Pigment Cecll Res.1992;5(2):91

6Winder A et al.Cell mol Biol Res.1994;40(7/8):613～626

7Ito S et al.J Invest Dermatol.1993;100(25):s166～s171

8Ando S et al.J Invest dertmatol.1993;100(25):s150～s155

9Kameyama K et al.J Invest Dermatol.1993;100(2):126～131

10Griffiths CEM et al.Br J Dermatol.1993;129:415～421

11Candance K et al.Arch Dermatol.1994;130:727～733

12Miguel V etal.Int J Dermatol.1988;27:25～27

13Ruben.J et al.J Clin Endocrinol Metab.1985,68:28～31

14Cai RK etal.Abstracts of the first international conference on medical aesthetics and cosmetology.The first international conference on medical aesthetics and cosmetology.Xian,1994,Nanjing Publisher,1994;65(ENG)

收稿日期2000-05-17

编辑/姜如蓉