慢性乙型肝炎抗病毒治疗进展

于金华　陈国凤

[摘要] 本文旨在对抗乙肝病毒药物普通干扰素、聚乙二醇化干扰素（α-2a或α-2b）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定、恩曲他滨等的临床疗效、不良反应以及优缺点进行综述。

[关键词] 慢性肝炎；乙型；抗病毒；HBV

[中图分类号] Ｒ512.6+2[文献标识码] B[文章编号] 1673-7210（2009）03（c）-009-03

全球约20亿人被证明曾感染过HBV，3亿～4亿人为HBV慢性感染，其中25%～40%最终将死于肝硬化和肝癌。台湾进行的一项队列研究，对3 851例HBsAg阳性患者进行为期13年的随访观察显示，随着HBV DNA载量的升高，肝硬化和肝细胞性肝癌（HCC）的发生率也随之增高。所以，抗病毒治疗对于阻止肝硬化的进展、防止代偿性肝硬化发展为失代偿性肝硬化、减少肝细胞癌的发生至关重要。

目前，我国已获批准的抗乙肝病毒药物有普通干扰素、聚乙二醇化干扰素（α-2a或α-2b）、拉米夫定、阿德福韦酯、恩替卡韦、替比夫定。其他药物如恩曲他滨、泰诺福韦等陆续上市，并积累了较多临床应用资料，可为治疗提供更多选择。

1 干扰素（包括聚乙二醇干扰素）

1.1 临床疗效

有资料证明干扰素对慢性乙型肝炎及部分代偿期HBV肝硬化有效，且能降低肝细胞癌(HCC)的发生率。如果干扰素恰当地应用于适合的患者，即使已发生肝硬化也可以达到预防肿瘤的目的。因此，对于伴有高度肝纤维化的慢性乙肝（CHB）患者，只要肝功能能够代偿，就应积极进行抗病毒治疗。临床资料证实，聚乙二醇化干扰素抗病毒效果优于普通干扰素，但其价格明显高于普通干扰素。

1.2 剂量及疗程

普通干扰素，500万Ｕ皮下注射，隔日1次；聚乙二醇化干扰素(α-2a或α-2b)，180(或80)μg，皮下注射，每周1次；疗程1年。

1.3 副作用

其副作用包括，①一般症状：乏力、发热、出汗、疲劳、头痛、流感样症状、发抖、体重下降、头昏；②皮肤：注射部位炎症、脱发、瘙痒、皮疹、皮肤干燥；③消化道：口干、厌食、恶心、呕吐、腹痛、腹泻；④呼吸道：咽炎、咳嗽、呼吸困难；⑤肌肉关节：关节痛，肌肉、骨骼疼痛；⑥精神：失眠、注意力下降、抑郁、焦虑、情绪不稳定、易激动；⑦骨髓抑制：白细胞、血小板下降；⑧内分泌功能紊乱：性欲下降、甲状腺功能异常、自身免疫功能异常等。

以上副作用绝大多数可以继续用药、减少剂量或对症治疗后坚持继续用药，少数副作用表现严重者需及时停药观察，如严重骨髓抑制、抑郁焦虑症或肝功能明显恶化等需要及时停药观察，必要时要积极治疗。

2 拉米夫定（lamivudine，LAM）

LAM是胞嘧啶核苷类似物，1998年已在国内、外被批准为治疗慢性乙型肝炎的药物，该药具有很强的抑制HBV作用，并可明显改善肝功能和肝组织炎症、坏死和纤维化病变，可用于代偿性肝硬化和失代偿性肝硬化的治疗。

2.1 临床疗效

慢加急性肝衰竭患者经ＬＡＭ治疗组病死率较对照组降低。Liaw等人用双盲、随机对照、多中心研究651例经肝组织检测证实有严重肝纤维化和肝硬化患者（Child-Pugh计分≥4分），以2∶1的比例随机分为LAM治疗组和对照组（安慰剂组）。3年后，LAM组和对照组（安慰剂组）发生的疾病进展（Child-Pugh计分上升≥2分、上消化道出血、原发性腹膜炎、肝肾综合征）分别为9％和21％(P=0.001)及发生HCC分别为5％和10％(P=0.023)。提示LAM可以减缓肝硬化的进展及降低肝硬化合并症和肝癌的发生率，提示LAM治疗可延缓肝硬化病情的进展和减少肝癌的发生。

临床发现HBsAg阳性患者，因应用免疫抑制剂或化疗使乙肝复发，血清HBV DNA和ALT水平明显升高，甚至发生肝功能失代偿或肝衰竭。用LAM预防治疗组因乙肝复发而死亡者减少，因此，对HBsAg或有HBV复制的患者，在接受免疫抑制剂或化疗时，应用LAM预防，出现乙肝复发者，应及时用LAM治疗。

2.2 副作用及耐药性

本药口服100 mg/d，副作用轻微。但本药存在如下问题：①须长期治疗，不易确定疗程，如未达到HBeAg血清转换，停药后容易复发；②停药复发患者，可出现病情恶化，甚至出现肝功能失代偿，尤其对肝功能失代偿、肝硬化和肝移植患者易因病情恶化而发生肝衰竭；③治疗过程中，易产生HBV YMDD耐药突变(resistant mutation)而引起临床耐药性，可使血清HBV DNA及ALT水平重新升高，少数患者可出现肝功能失代偿。应用ＬＡＭ时耐药突变率的发生与疗程有关：根据Lai等人报道，疗程1、2、3、4、5年，耐药突变率分别达24％、42％、53％、67％、69％。

近年来，由于阿德福韦酯、恩替卡韦在临床的广泛应用，且同样具有副作用轻，病毒变异率低等优点，同时，由于发现对ＬＡＭ耐药的患者改用其他核苷类药物后，病毒变异率较初治患者发生率高，因此，除非病情需要短期抗病毒治疗可以考虑首选ＬＡＭ，否则，应尽量避免单独选用ＬＡＭ作为一线抗病毒治疗药物。

3 阿德福韦（adefovir，ADV）

3.1 临床疗效

3.1.1 HBeAg(+)和HBeAg(-)慢性乙型肝炎的疗效Marcellin等、Hadziyannis等分别报道用双盲、安慰剂对照的Ⅲ期多中心临床试验，用ADV 10 mg/d治疗309例HBeAg(+)慢性乙肝患者144周，HBeAg(-)慢性乙肝185例持续用药240周。HBeAg(+)慢乙肝治疗48、96和144周后，血清HBV DNA转阴率（<1000 cps/ml为阴性）分别为28％、45％和56％；HBeAg转阴率分别为21%、42%和51%；HBeAg血清转换率分别为12%、29%和43%；ALT复常率分别为58%、71%、81%；48周和96周肝组织学病变改善率分别为59%和53%；炎症坏死病变改善率分别为79%和71%；纤维化病变改善率分别为54%和41%。HBeAg(-)慢性乙肝治疗48、96、144、192和240周后，HBV DNA转阴率（<1000 cps/ml为阴性）分别为68%、71%、77％、78%和67%；ALT复常率分别为75% 、72%、67%、75%和69%；48周和96周肝组织学病变改善率分别为64%和79%。证明ADV治疗HBeAg(+)和HBeAg(-)慢性乙肝患者，可使血清HBV DNA载量明显下降、ALT复常及肝组织学病变改善，有明显持续疗效。

3.1.2 对LAM耐药的慢性乙型肝炎的疗效研究显示，ADV单独或联合LAM治疗，对LAM引起YMDD突变耐药的慢性乙型肝炎患者，可以降低HBV DNA水平和改善肝功能。对LAM耐药变异的患者，采用ADV+LAM联合治疗较单用ADV效果更好，并且减少了单用ADV治疗时的不良反应及对ADV耐药导致的抗病毒治疗再次失败的几率。

3.1.3 对乙肝肝移植前、后对LAM耐药患者的疗效Osborn等人报道122例等待肝移植的患者44例服用LAM抗病毒失败，30例确定为病毒基因变异，改用ＡＤＶ抗病毒治疗，患者存活率与没有病毒变异持续应用LAM的治疗组没有差别。

近年来，ＡＤＶ应用于重型乙型肝炎的抗病毒治疗，获较好疗效，其优点是耐药率低、可供长期应用，但其抑制HBV的作用不如LAM等快速。

3.2 副作用及耐药性

ADV的不良反应主要为肾毒性，表现为血清肌酐升高、血清磷降低。ADV的肾毒性呈剂量依赖性，ADV剂量10 mg/d治疗48周时血清肌酐通常无升高，至96周时血清肌酐较基础值上升0.5 mg/dl达2.5％，144周时可达4.2％。因此，长期应用ADV时应监测血清肌酐和磷，注意肾损害。

根据报道，应用ADV治疗48周时，未发现在HBV P基因区发生耐药突变。治疗96、144、192、240周后，在HBV DNA多聚酶D区N236T和B区A181V发生耐药突变，突变发生率分别为3%、11%、18%和29%。发生此类突变后，对ＡＤＶ的敏感性下降，可引起ADV耐药，表现为血清HBV DNA和ALT水平重新升高，出现病情恶化。N236T发生的耐药突变，在体内和体外对LAM敏感，提示ADV和LAM在控制耐药突变上，有互补作用。根据病毒变异位点及临床应用实践，对ＡＤＶ导致的病毒变异改用恩替卡韦（ＥＴＶ）治疗有效。

4 恩替卡韦（entecavir，ETV）

ETV是环氧羟碳脱氧鸟苷，为鸟苷类核苷类似物。抗HBV作用很强，体外试验对HBV敏感性较LAM强300倍以上。根据Ⅱ期临床试验结果推荐剂量：对初治的慢性乙肝患者为0.5 mg/d；对ＬＡＭ耐药的慢性乙肝患者为l.0 mg/d。

4.1 临床疗效

4.1.1 慢性乙型肝炎的初始治疗多个研究表明，HBeAg(+)和HBeAg(-)既往未用核苷类药物治疗的CHB患者，ETV治疗2年，HBV DNA转阴率、HBV DNA较基线值下降水平、ALT复常率和组织学病变改善率均明显优于LAM。

4.1.2 对LAM治疗无效的慢性乙肝的疗效对于LAM耐药患者，用ETV剂量加大1倍（1 mg/d）、用药2年后41%的患者HBV DNA低于检测水平，但第3年开始耐药株明显增加，提示对于预期用药需大于3年的野毒株HBV感染慢性乙肝患者，最好用ETV作为首选抗病毒治疗药物。

4.2 副作用及耐药率

应用ETV的不良事件发生率与LAM相似。根据目前的资料证明，在YMDD突变基础上加上T184G、S202I、M250V耐药突变位点之一，即可发生ETV耐药。因此，ETV的耐药突变只发生在LAM耐药的患者，提示ETV治疗LAM耐药的患者，有可能发生ETV耐药突变。

5 替比夫定(Telbivudine，LdT)

黎青龙等报道全球随机、双盲、LdT与LAM对照治疗慢性乙型肝炎2年的Ⅲ期临床试验，结果全球20个国家1 367例符合抗病毒治疗条件的CHB患者，LdT 600 mg/d po与拉米夫定100 mg/d po治疗2年，结果显示，在HBeAg(+)和HBeAg(-)患者中，LdT组在HBV DNA平均下降log10值、PCR检测阴性百分比、HBeAg消失百分比等指标均明显好于LAM组。

LdT在治疗过程中，亦可出现YMDD突变耐药，因此，它与LAM有交叉耐药性。LdT的不良反应与LAM相似，需注意的是，少数患者可引起肌酸磷酸激酶明显升高，个别患者可引起肌痛、全身酸痛等。

6 替诺福韦（TDF）、恩曲他滨（FTC）和克拉夫定(CLV)

这些药物目前在国内还没有上市。TDF具有强大的抗病毒作用，对LAM耐药病毒有效。FTC和CLV在HBV DNA转阴率、ALT复常率和组织学病变改善率方面均有明显疗效。FTC与LAM交叉耐药，治疗48周后，YMDD突变耐药率达12.6％；CLV耐药情况仍需进一步观察。

7 讨论

对于慢性乙型肝炎及代偿期肝硬化患者，上述5种已获批准的抗病毒药物均可以使用，但是，干扰素由于免疫调节作用及副作用明显，抗病毒治疗时只能用于慢性肝炎及代偿期肝硬化，不能用于肝衰竭患者；对于某些患者，肝功能损害严重，尽管未达到肝衰竭的诊断标准，也应慎用或禁用；同时，在用药过程中，还应该密切观察病情，如果出现明显干扰素应用禁忌证情况，应及早停药。对于失代偿期肝硬化患者，应持续抑制HBV，改善肝功能，延缓疾病进展，减低合并症的发生，提高生存率。

核苷类似物有强而迅速抑制HBV的作用，不良反应轻，可以口服，患者耐受性好。但对HBV仅能抑制其复制，停药后易复发，须长期治疗，难以确定疗程；停药后可引起疾病恶化，甚至导致死亡；长期治疗后，可引起不同程度的HBV耐药变异而产生耐药。治疗过程中须注意检测病毒含量变化、肝功能情况，有条件的单位还应注意监测病毒变异的情况。

应该注意的是，抗病毒治疗虽然能通过抑制HBV复制减轻肝脏损害，使HBV相关的失代偿期肝硬化患者肝功能好转，部分患者可以改善生活质量、延长生存时间，但某些慢性肝衰竭（肝硬化失代偿期）患者由于门静脉高压明显，极易发生反复上消化道出血，或者凝血功能下降导致内脏器官出血，威胁患者生命，或者由于肝功能严重受损、肝脏戒毒能力下降、门脉高压侧支循环形成等，反复出现肝性脑病，以上情况不能通过抗病毒等综合治疗措施解决，有条件者应尽快实施肝移植手术治疗。

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（收稿日期：2008-09-22）