“夺命双黄连”搅动中药注射液生态

谌彦辉

2月9日，青海大通县城关镇东门村卫生室和青山乡利顺村卫生室接连发生3例疑似双黄连注射液使用不良反应，患者静脉输液后出现呼吸困难、发热等症状，一名62岁的女性患者经抢救无效死亡。

3名患者使用的注射液为黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司生产。2月12目，卫生部、国家食品药品监督管理局立即发出紧急通知，要求各级各类医疗机构和药品经营企业立即对其产品暂停使用、销售并封存。

“夺命双黄连”，也理所当然地成为了正在广州召开的2009年全国药品安全监管工作会议关注的焦点。

“不良事件”原因不明

一些农村患者成为“问题注射液”的受害者。

日前，国家药品不良反应监测中心已组织有关专家赴青海省调查，目前尚不能确定是质量问题还是药物固有的不良反应。

事实上，这已不是该类注射液首次发生致死病例。据了解，国家药品不良反应监测中心已陆续收到双黄连注射剂的不良反应病例报告，该中心2001年发布的第一期《药品不良反应信息通报》显示，不良反应以过敏反应和输液反应为主，其中包括严重过敏性休克23例、呼吸困难4例、剥脱性皮炎1例。而过敏性休克患者中已有两例经抢救无效死亡。

统计显示，从2001年11月到2006年2月，国家药品不良反应监测中心共发布了10期《药品不良反应信息通报》，有10种中成药因发生不良反应被通报，其中中药注射剂有7种：清开灵注射液、双黄连注射液、葛根素注射液、穿琥宁注射液、参麦注射液、鱼腥草注射液、莲必治注射液。

目前，市场上的中药注射液有120多种，占整个4000多种中药份额不足3%，而药物不良反应事件就占整个中药不良反应的70%左右。近年来，“鱼腥草注射液”、“刺五加注射液”、“炎毒清注射液”、“复方蒲公英注射液”、“鱼金注射液”等多个品种的中药注射剂也因发生严重不良事件或存在严重不良反应被暂停销售使用。

黑龙江省药品不良反应监测中心的工作人员介绍说，各医疗机构目前上报的双黄连注射液不良反应病例已达100多例。而这些不良反应都在双黄连注射液说明书中有所说明，即可见皮疹、面红、局部疼痛、呼吸困难、剥脱性皮炎，甚至过敏休克。静脉滴注过程可偶见血管疼痛，减慢滴速即可消失。

该工作人员表示，药品不良反应是指合格的药品在正常用法、用量情况下出现的与用药目的无关的有害反应。“但‘问题注射液并非都由药物不良反应引起，国家药监局至今没有称其为‘不良反应，而是定义为‘不良事件。”她说，目前官方对“不良事件”还没有明确定义。

关于此次双黄连注射液的“不良事件”，目前尚未确认是否与药品质量相关，也不能确定是否与药品使用过程中，输液的浓度过高或速度过快等因素有关。

“一切都要看药检报告”

2月12日凌晨，黑龙江省药监工作人员便进入乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司，进行了5个多小时的全面检查。

据查，涉及发生不良事件的两个批号药品共售出1000多件，总计40多万支，主要销往河北，青海、黑龙江和山东等省。药监部门当即责成生产企业召回这些药品，同时将涉及发生不良事件的药品留样以及此前、此后生产的各三批药品共150支，送往黑龙江省药品检验所进行检测。

一周后，专家调查组回到哈尔滨，他们对生产方面的调查结论一直闭口不谈，黑龙江药监局新闻发言人李军说“目前还没有结论，我们发现企业在生产环节中存在一些问题，但与此次事件本身可能无关。”

对此，佳木斯市药监局副局长李云鹏称，调查组对该公司生产流程和生产工艺进行了彻查，人员、设备，以及原料投放等各方面，目前都未发现问题。“现在要看事发地青海调查组的情况，在流通过程和用药等方面是否存在问题。”

截至目前，青海省药监局已对使用的药品和医疗器械进行查封，并正在对相关药品进行检验。国家食品药品监管局也正组织专家对涉嫌药品与不良事件的关联性进行分析和评估。

目前，“问题双黄连”的药检报告备受瞩目，黑龙江省药品检验所副所长张秋生说，近期内可完成“问题双黄连”注射液的检验。据介绍，药品的检验项目主要有理化检验，安全性检验以及无菌检验。

“生产环节没问题”

乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司目前已停产工人全部解散，厂方正等待调查结果。

在佳木斯市郊烏苏里江街99号，乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司从2月12日起已全面停产。生产区的大门已经贴上了封条，封条上印有“佳木斯市食品药品监督管理局”的字样。

据乌苏里江制药有限公司的网站显示，乌苏里江制药现有6家分支企业，该公司生产刺五加注射液，双黄连注射液，灯盏花注射液乳腺康注射液等248种产品其中以生产销售刺五加系列产品和双黄连水针剂为主营业务。

佳木斯分公司留守的工作人员介绍说，目前分公司有10条洗灌封联动生产线，年生产能力2亿支小容量注射液，该企业惟一生产品种为双黄连注射液，2008年生产1.2亿支，产值9000万元。

目前，“问题双黄连”中药注射液药检报告还未出来，但乌苏里江药业集团已在公司网站上宣称：“双黄连注射液在生产环节未发现任何问题。”

2月25日上午，乌苏里江制药有限公司董事长王树贵和黑龙江医药行业协会会长陈淑兰在哈尔滨闭门商讨“问题双黄连”的相关事宜。

“我对自己公司生产的产品不会有所怀疑。”王树贵说，目前销往其他省份的500多件药品都没有出现不良反应，惟独青海省3个病人出现症状，而且都发生在村级诊室。“医疗单位在使用环节是否出现问题。我们说什么也没有用。现在，我们只能说公司的产品没有问题。”

王树贵私下透露：“我们的药品在青海药检所和黑龙江药检所同时检验没发现质量问题。”但目前药检报告没有出来，还是缺少客观的科学依据，他不方便向外界表态。

据了解，国家食品药品监督管理局2008年9月发布的《2008年第2期国家药品质量公告》显示，当时，双黄连注射液全国共有注册药品批准文号18个，涉及18个生产企业。去年上半年对12个生产企业的293批次样品进行了抽查，抽样覆盖面达到66.7%，检验结果全部为“合格”。

在抽检中，黑龙江乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司有42个批次的双黄连注射液被抽检，占抽检总数的143%。

尽管乌苏里江制药公司声明“生产环节未发现任何问题”，但外界舆论仍然质疑，特别是当前大部分中药注射液在提取、浓缩等过程中是人工控制时间、温度等参数，受人为因素影响，药品内成分均一性较差，而生产过程又缺乏药品质量可控性。

佳木斯分公司目前还是佳木斯大学第五教学区，公司为乌苏里江制药有限公司与佳木斯大学合办，但校方表示已经与乌苏里江制药撇清关系。

注射过程起争议

“不要老盯着企业，去看看那些使用中药注射剂的医疗机构吧。“2月15日，在哈尔滨举行的中药注射剂发展趋势研讨会上，部分医药企業人士认为，双黄连事件很大程度上是由于临床不合理用药引起的。”

“国家已三令五申要求中药注射剂在配伍方面单独使用，忌讳和别的药品混合使用。”一位企业人士说，现在一些基层医疗机构医务人员常在非洁净条件下进行中药注射剂的配药，增加了输液配置过程中产生的二次污染。配药操作时，有些医务人员常忽视在输液组与组间应使用中性液体间隔后续滴，导致多组液体混合产生不良反应。

2006年“鱼腥草注射液事件”中的222例严重不良反应病历中，绝大部分病例有与其他药物在同一容器中混合应用史。

双黄连注射液也在说明书中提醒“本品与氨基糖苷类（庆大霉素、卡那霉素、链霉素）及大环内脂类（红霉素、白霉素）等配伍时易产生浑浊或沉淀，请勿配伍使用。”“如发现药液颜色变深、有异物、产生沉淀或浑浊、漏气或瓶身有细微破裂者均禁止使用。”而且，双黄连注射液一般不宜与其他药品同时滴注，以免发生不良反应。

哈尔滨市中医院药剂科主任辛继兰指出，排除药物配伍，双黄连注射液在临床应用上不可能致人死亡。但如果在没有临床试验的基础上进行配伍，则有可能产生严重的不良反应甚至死亡。

2月16日，黑龙江省药监局新闻发言人李军表示，根据青海省药监局向他们反馈的信息，在3例严重不良反应的病例中，有2例存在混合用药情况，违反配伍禁忌，不过尚未掌握死亡病例是否为混合用药。

然而对此，佳木斯一些基层医疗人员认为药厂是在推卸责任。乌苏里江制药有限公司佳木斯分公司附近的松江乡红力村有5家村级诊所，这些村级诊所都没有购进该公司生产的双黄连注射液。

行业整肃即将展开

中药注射液频频“出事”，凸显了目前中药注射液还存在药品标准体系不健全，相当数量的标准水平偏低，审批与监督管理环节存在脱节，生产经营质量管理规范落实还不到位，不合理用药等问题。

在2月24日黑龙江省药品质量监督检查会议上，省药监局局长张建平在通报双黄连事件最新情况时表示：“有一例病患因药品质量出了问题，就将毁掉一个企业，连续发生这类事件，就将影响黑龙江整个药业生产”张称，黑龙江药监局决定将2009年确定为“全省药品质量安全年”，在全省范围内开展药品生产质量监督检查，确保药品生产质量安全。特别是对中药注射剂品种，2009年的抽验量将增加一倍。

张建平透露，2009年国家药监局还将开展高风险类药品再评价工作，今后一段时间内，监管部门将首先对中药注射剂开展再评价，而评价的重点将放在安全性上。

“双黄连注射液这次被列在第一位。”张建平提醒在座的企业代表，未来的审批和监管无疑会越来越严格。

据了解，黑龙江现有注射剂类药品生产企业46家，其中中药注射液有13家。双黄连注射液和刺五加注射液是黑龙江省的原研产品，目前内地共有19家企业持双黄连注射液生产文号，黑龙江省就有11家，现有8家生产。省年产双黄连注射液近7亿支，产值5亿元，占全国产量的70%。

另据统计，2005年1～10月份，中药注射剂已覆盖大陆21个省市的1400多家医院，在中药采购金额最高的20个品种中，注射剂占16种，前5名均为注射剂。有的大型企业，中药注射剂的产量占产品总产量的一半以上，成为主导产品。

“推动中药注射剂兴起的一个重要原因是市场的驱动。”企业内部人士透露，固体制剂转注射液，算是新剂型的申报，可以重新定价。而且注射液是在医院用药，用量更大，相比口服药利润空间大。

全国现有400多家企业生产109种中药注射剂，其中双黄连注射液、刺五加注射液均是黑龙江省自主研制的中药新剂型，同品种产量分别占国内总产量的80%和100%，在全国临床应用较广。

然而，“全省药品生产企业多、小、散、低的局面尚未彻底改变。”张建平坦言，目前企业规模化，产业化、集约化程度不高，大量企业在中药注射剂领域投入了很多资金，明显存在低水平重复建设。

业内人士称，目前全国大约仅有1/4的生产企业能完全按照GAP（《中药材生产质量管理规范》）选取药材，不同产地、栽培方式以及重金属与农药残留的药材都会对药品疗效质量产生影响。早些年，一些相关企业生产工艺研究水平甚至还没达到一定水准就开始批量生产中药注射液。

“现在还存在药品标准体系不健全，相当数量的标准水平偏低。”张建平说，已有国家标准的上百种中药注射剂中，由于药品标准颁布的时间不同，有不少标准是由当时各个地方的标准转化为国家标准的，很多中药注射剂的标准较低。

重新评价再定存废

3月份，国家药监局将组织专家配合企业对中药注射剂进行工艺评价和论证，针对同品种不同工艺而导致不同质量的情况，逐品种推敲认定后上报管理部门审批。

国家药监局药品注册司副司长谢晓余日前在广州表示，今后中药注射剂要全部纳入再评价的体系。已上市的中药注射剂改剂型，要增加安全性指标的监测，同时要增加可控性，对注射剂中间体建立标准。而在审的注射剂品种强调其必需的物质基础基本清晰，一般适用症限定在急危重病症。

黑龙江药监局有关工作人员与企业代表开了一个“通气会”。他透露，凡处方不合理、工艺不科学、不良反应发生严重的品种，国家药监局这次将依法采取坚决措施，“该补充研究的，布置补充研究；该修改说明书的，修改说明书：该完善标准的，完善标准；该统一生产工艺路线的，统一工艺路线；该撤销标准的，坚决予以撤销”。

“这次再评价涉及再注册的问题。”日前，黑龙江药监局有关工作人员正积极督促企业填报资料，提醒企业不可掉以轻心。

国家药监局新闻发言人颜江瑛称，药监部门下一步将加大对市场上主要注射剂抽验的力度，发现问题及时处理，“质量标准不能保证的，该撤销的就撤销，该停产的就停产”。

据悉，国家药监局将根据中药注射剂综合分析、再评价的结论及相关意见，研究制订改进工作措施并组织各省局监督落实。

但有业内人士指出，这种安全性评价应由第三方通过大规模、严格遵循科学原则如“多中心。双盲、随机”的临床实验加以对比后得出结论，而不是听从厂家各自的单方说法。国外的跨国制药巨头由于其悠久的历史和雄厚的财力，经常花费巨资和数年时间请公正的第三方进行这方面工作，而国内企业的探索还不多，通常都是“只论不证”，没有权威证据来证明自己的结论，中药企业则更少。

不过，如果能通过药品再评价清理一批质量低下的注射剂，市场的集中度将提高，而高品质注射剂产品生产企业将从行业结构调整中受益。

编辑 王何畏 美编 黄静