将科技创新与研发进行到底——记中国科学院生物物理研究所研究员、微纳仿生研究中心主任殷勤伟

■ 杨 斌

将科技创新与研发进行到底
——记中国科学院生物物理研究所研究员、微纳仿生研究中心主任殷勤伟

■ 杨 斌

学术与创新

殷勤伟作为学科带头人以及负责人，先后主持了国家自然科学基金课题3项、国家科技部“863”重点科技计划攻关专题3项、国家“十一五”传染病防治重大专项课题1项、中科院科研装备重大专项课题1项，还参与了多项国家（973）和地方科技项目的研究，荣获2009年度国家技术发明奖二等奖；已申请8项有关生物医药方面的发明专利，正在申报2项发明专利。

在基础研究方面，殷勤伟教授研究组与中科院计算机所合作，在曙光4000H生物信息处理应用专用计算机上从21000多个人编码蛋白基因的内含子中发现了1000多个内源性shRNA（short hairp in RNA），它们能抑制相关蛋白质的合成，产生基因沉默。这些内源性小RNA不同于miRNA，在国际上亦是首次发现。在此基础上，他们成功地研发了小RA组合芯片，发现正常细胞和肿瘤细胞的内源性小RNA谱存在显著的差异，这些差异具有判断肿瘤的分型、肿瘤是否发生了转移、原位肿瘤发生转移的潜在趋势，以及作为肿瘤的临床诊断的分子标志物的价值。这一领域也是目前小RNA的应用研究的热点之一。

最近殷勤伟教授研究组采用小RNA组合芯片和腹主动脉狭窄术制备压力超负荷心肌肥厚动物模型，发现了两个高表达的新的小RNA分子，它们能成功地诱导心肌细胞的肥大和凋亡。此外，他们还发现，一个内源性shRNA能诱导干细胞向造血干细胞分化。造血干细胞在干细胞的个体化治疗中具有重大应用价值。同时他们的技术还提供了转化其他干细胞，如脂肪干细胞等为造血干细胞的可能性。随着此项目的深入和产业化，将为临床血液病等的治疗提供新的方法和途径。

“对小R N A情有独钟，完全是我的兴趣使然，”殷勤伟如是说。2001年初，当时还在美国工作的他，因为一个偶然的机会注意上了安德鲁·菲尔和克雷格·梅洛的重大发现——R N A干扰现象。于是，他就在哈佛大学和麻省理工学院合办的健康科学与技术系开始从事起生物信息学和非编码RNA（ncRNA）的研究。RNA干扰现象是基因转录后沉默的一种方式，是生物界古老而且不断进化的高度保守的现象之一。随着人体全部基因序列测定的胜利完成，以及在植物和平均值人体内大量的ncRNA分子的不断发现，生物科学家们已越来越清楚地认识到：在后基因组时代，基础和应用研究的重点不仅仅是编码基因的产物——蛋白质的结构和功能，更重要的是非编码基因的产物——不同长度的RNA，尤其是小RNA。

2004年回国后的几年中，殷勤伟主持翻译了专著《RNAi干扰技术：从基础研究到临床应用》和《基因递送技术》，在相关领域发表了20多篇高质量的论文。他于2004年在中科院生物物理所国家生物大分子重点实验室作为学科带头人（微纳仿生研究中心主任）开始进行研究工作，其研究重点是：利用生物信息学、功能基因组学、转录组学、蛋白质组学和RNAi技术等来探讨肿瘤细胞和干细胞生长和分化的分子机制,研发新型的以RNAi为基础的基因药物和相应的转递系统，研制干细胞治疗技术和相关的产品。

殷勤伟当下研究的课题一是以创建我国基因免疫治疗中心为目标，以吸引和招募小核酸创新药物的专业人才为动力，以打造小核酸工程相关的关键技术平台为手段，分别围绕研发基于机理的理性siRNA基因药物这个主题来推动生产工艺；二是围绕研制系列的能用于临床治疗的siRNA基因药物这个主题来推动小核酸创新药的产业进程和创制系列的小核酸新药品种。殷勤伟欲逐步将基因免疫治疗中心打造成具有良好的市场适应能力、广阔的发展前景，并拥有大量自主知识产权成果的成长型研发中心，成为我国核酸药物自主创新的一支重要力量，以满足国家和社会的重大需求。他力争在五年内建成一个业务覆盖全国，乃至辐射全世界的小核酸药物工程体系，最终实现在小核酸产业化与生物制药领域“亚洲第一、国际一流”的宏伟蓝图。

研究与产业化

在科研方向方面殷勤伟认为，基因沉默（Gene Silencing）也可以被称为“基因沉寂”。基因沉默是真核生物细胞基因表达调节的一种重要手段。在染色体水平，基因沉默实际上是形成异染色质的过程，被沉默的基因区段呈高浓缩状态。基因沉默需要经历不同的反应过程才能实现，包括组蛋白N端结构域的赖氨酸残基的去乙酰基化加工、甲基化修饰（有甲基转移酶催化，有一价、二价和三价甲基化修饰，后者又被称为“过渡”甲基化修饰，和甲基化修饰的组蛋白结合的蛋白质（MBP）形成“异染色质”）。基因沉默或者基因沉寂是涉及组蛋白甲基化、去乙酰基化、RNA的甲基化修饰、甲基化修饰的组蛋白结合蛋白Sir2/3/4、甲基化RNA结合蛋白、非编码RNA等等在内的一系列复杂组分的生理反应过程。

殷勤伟介绍，目前对基因沉默的研究主要集中在RNA干扰上，并且已取得较大进展。RNA干扰是正常生物体内抗病毒、抑制特定基因过表达的一种现象（基因免疫）。生物体内利用干扰小RNA诱导同源靶基因mRNA发生特异性降解，从而导致基因沉默。其主要特点表现为RNAi途径主要存在于细胞质中，发生在转录后水平，故又称之为转录后基因沉默（post transcrip tiona lgenesilencing，PTGS），具有高特异性、高效性和可遗传性及远距离效应。理论上来讲，RNAi通过对靶基因的抑制能治疗绝大部分的疾病，因此，RNAi成为举世公认的新一代基因生物技术，它不仅为揭开基因功能提供了有效的研究工具，而且为人类目前无法医治的疑难杂症开辟了潜力无限的治疗途径。RNAi技术在功能基因团组和遗传学研究、药物开发研究，包括抗病毒药物、肿瘤基因治疗和信号转导通路研究等方面，显示出优势和广阔的发展前景。一方面，优化的科研团队和领导方式对于高效率产出科研成果起决定作用；另一方面，通晓企业及市场运作规律的科学家对于科技成果产业化之路极其有利，也会使其效率、效益最大化。资本密集型产业的资本供给状况对产业的发展起决定作用，而高新技术产业是技术密集型产业，因而决定高新技术产业化发展状况的最主要因素不是物质资本的数量和质量，而是人力资本的拥有情况以及潜力发挥的程度，有了精通科学研究并通晓企业管理与市场运作的交叉性科技人才弥足珍贵。而作为通晓相关学科，又深谙工商管理的殷勤伟则是科技界少有的重要角色。

新成果的重要性

殷勤伟介绍，R N A i通过对靶基因的抑制能治疗包括肿瘤在内的绝大部分疾病，可以预防大规模传染性疾病；在功能基因组和遗传学研究、新药靶点的确认、药物开发研究，包括抗病毒药物、肿瘤基因治疗和信号转导通路研究等方面，显示出广阔的发展前景。

殷勤伟说：“治疗过程中所用的小核酸可在体外合成，并产业化生产，具有靶向性极强、开发周期短、副作用小、开发费用低等特点，正在催生新一代革命性的生物制药业。”R N A i已被医学界和制药工业界公认为生物技术继基因克隆、单克隆抗体之后的第3次飞跃，将开创市场容量数千亿元的siRNA药物时代。一些跨国制药企业，如默克、诺华、罗氏等公司更是已经看好该市场，已着手进行了一系列兼并、收购和投资等大动作。近年来已有近百亿美金投入到核酸干扰这项独具潜力的新药开发技术领域。许多世界知名的制药公司也已经意识到核酸药物市场在以后的药物市场上将会占有极大份额，加大了对核酸药物的研究力度。殷勤伟说：“所以我国政府应加大对核酸药物的传输系统的投入，建立一个平台以整合国内关于核酸干扰技术的先进科研成果，集中力量进行科研攻关，实现产业化生产，将RNAi技术用于预防和治疗疾病，走在世界前列。”

目前国外已有一个新型核酸药物已处于临床III期试验阶段，并有10多种小RNA基因药物处于临床研究的不同阶段，说明了生产核酸干扰药物技术上的可行性。在联合了国内的一批科学家的基础上，我们已经有三条传输途径，即透皮制孔肽粒传递系统、纳米粘膜运载系统和靶向脂质体传输系统可进入临床，可以直接进入产业化生产小RNA基因药物。殷勤伟说：“小RNA基因药物有6个优点：一是开发的一些小RNA药物和多肽药是新药，具有自主知识产权；二是这些候选药物为全新的化学结构和作用靶点，具有独特的药物作用机理，它在功能上能使相应基因表达能力显著下降，让其最终的产物明显减少；三是除一般药效作用显著外，同时这些候选药物还具有毒副作用轻微、稳定性好、使用方便等优点；四是已成功研制了一个靶向纳米制孔肽透皮给药系统，能高效而快速地将小RNA等活性成分传递到皮肤的基底层细胞中发挥作用；五是将生物大分子药和多种化学药物与我们发明的新型靶向纳米制孔肽透皮给药系统相结合，将改变现有的打针吃药的治病模式，形成新型的透皮给药途径；六是基于RNAi技术的祛斑产品，已通过了II期临床试验，数千人正在试用，建成了500平方米的万级GMP车间，正式产品将于今年10月推向市场。这是RNAi技术第一次成功用于人类疾患治疗的真实写照。”

除了小RNA的基础研究和应用开发之外，殷勤伟教授还带领研究组对相应的仪器设备进行了研制。他们已设计出一种高灵敏度和高特异性的、高分辨能力的基于光纤型ATP马达生物传感器的miRNA分析系统，用此分析技术对人类常见肿瘤（前列腺癌）和HIV患者的miRNA的表达谱进行系统研究。此仪器不仅能够最大程度地避免固态芯片中的交叉反应，同时在特异性、线性范围、准确度上均优于固态芯片等，降低成本的同时而不影响测定的灵敏度、特异性和稳定性，将是今后研究和检测小RNA、抗体、抗原和其他分子的首选技术。

他锲而不舍，信心坚定，坚持学术研究，他就是中国科学院生物物理研究所研究员、微纳仿生研究中心主任殷勤伟。他说，如今小RNA（即siRNA，Small in terfering RNA。RNA，Ribo Nucleic Acid，核糖核酸）的研究已更加的深入，涉及组织器官的定向发育,细胞生长分化的时空调节,信号通路的开启和关闭，细胞周期的监测与调控、学习与记忆,肿瘤的逆分化、肥胖、衰老和死亡，疾病的防治以及有目的的基因表达调控等方面。也许，殷勤伟对这项高端前沿技术的科研探索，将迎来现代生物制药技术前沿的革命。

←殷勤伟，博士生导师、中科院“百人计划”择优支持获得者、中国科学院生物物理所研究员、中国科学院研究生院教授