如何应对“超级细菌”的挑战

汪 复

细菌耐药性是自然界的一种生物现象,许多微生物在进化过程中不断发展出各种防御措施,以对付各种不利的环境因素,维持自身的生存和繁殖。1941年第1个抗生素青霉素应用于临床后,1942年就出现了青霉素耐药的金葡菌,1960年后约80%以上的金葡菌对之耐药。为对付这种耐药金葡菌,1961年甲氧西林应用于临床,但1974年后耐甲氧西林金葡菌(MRSA)出现并迅速增多。目前全国各地MRSA在金葡菌中的检出率已达50%以上。该菌对多种临床常用抗菌药耐药,多年来万古霉素被认为是最后的有效治疗药物,但1997年后又出现了万古霉素中介金葡菌(VISA)、异质性万古霉素中介金葡菌(hVISA)和万古霉素耐药金葡菌(VRSA)等对万古霉素不同程度耐药的菌株,因此国外有人称为“超级细菌”。

革兰阴性菌的情况也同样如此,尽管多年来研制并用于治疗各种革兰阴性菌感染的抗菌药物已不下百余种,但临床应用后都或多或少出现了一些耐药菌株,其耐药机制更加复杂。细菌可通过产生各种灭活酶,使药物失去抗菌活性;或改变细菌细胞壁的结构使抗菌药物不易进入菌体;或通过“外排泵”的作用将菌体内药物排出;或改变抗菌药物作用的靶位,使药物无法起抗菌作用等。近年的研究发现同一株细菌可能产生多种灭活酶,或同时具有多种不同的耐药机制,导致细菌对多种抗菌药耐药(多重耐药菌)或对临床常用抗菌药全部耐药的泛耐药菌。碳青霉烯类抗生素由于其抗菌谱广,抗菌作用强,并对细菌产生的各种灭活酶(除碳青霉烯酶外)稳定,长期以来成为治疗革兰阴性菌感染的最后有效药物。但近年来国内外均发现产碳青霉烯酶的革兰阴性杆菌如肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、铜绿假单胞菌和鲍曼不动杆菌等,此类细菌成为对包括碳青霉烯类抗生素等临床常用抗菌药全部耐药的泛耐药菌,有人称之为“革兰阴性菌中的MRSA”,或“超级细菌”。

已发现革兰阴性菌产生的碳青霉烯酶主要有3类 ,即 KPC 酶(K pneumoniae carbapenemase)、金属β内酰胺酶和苯唑西林酶,每一类中又包括多种不同蛋白序列的酶,迄今已超过100余种。其中常见者如铜绿假单胞菌产生的IMP、VIM 酶,鲍曼不动杆菌产生的OXA23、OXA51酶。肺炎克雷伯菌产生的KPC酶等。产酶株对临床应用的碳青霉烯类抗生素包括亚胺培南、美罗培南、厄他培南和多立培南耐药。以往的报道金属酶大多产生于铜绿假单胞菌和不动杆菌属,很少产生于肠杆菌科细菌。新近报道的NDM-1是一种金属β内酰胺酶。在肺炎克雷伯菌、大肠埃希菌、肠杆菌属、摩氏摩根菌、弗劳地柠檬酸杆菌和普鲁威登菌等肠杆菌科细菌中均有检出,主要以肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌中多见。该种产酶菌在印度和巴基斯坦的医院中广泛存在。英国发现的产NDM-1菌感染患者中,部分患者曾入住印度医院接受治疗,临床表现为血流感染、呼吸机相关肺炎、尿路感染等。此种产酶菌对氟喹诺酮类、β内酰胺类(包括碳青霉烯类)和氨基糖苷类等多种抗菌药耐药,仅对黏菌素和替加环素敏感。NDM-1酶基因存在于质粒,因此容易在细菌间传播。据报道产NDM-1酶的肠杆菌科细菌已在美国、荷兰、澳大利亚、日本、加拿大等国家中发现。

对碳青霉烯类抗生素耐药的肠杆菌科细菌引起临床上更为严重关切;因为:①此类细菌多为泛耐药菌,治疗困难,病死率高;②肠杆菌科细菌是许多医院感染和社区感染的主要病原菌,耐药菌可通过质粒在肠道细菌中广泛传播,造成泛耐药菌及其所致感染的暴发流行,其结果将是灾难性的;③目前泛耐药革兰阴性菌感染有效治疗药物的研制严重滞后,许多学者指出:预期在可以预见的5～10年以上不可能有治疗泛耐药革兰阴性菌感染的有效新药上市。

细菌耐药性的日益增长是全球关注的问题。早在1998年欧盟发表了如何应对和控制细菌耐药性快速增长的“哥本哈根推荐意见书”。2001年世界卫生组织发表“限制细菌耐药性的全球策略”的指导性文件。2004年美国传染病学会(IDSA)就细菌耐药性问题向美国国会发出呼吁,要求加强应对措施的支持力度;近期该学会对泛耐药革兰阴性菌的问题发表更新报告。以上文件都强调了目前细菌耐药性的严重性,急需全球各国有关部门、医疗单位、药品研发和生产单位共同协作,采取有效防控措施。目前国内尚未发现产NDM-1肠杆菌科细菌,但近年医疗单位中发现泛耐药肠杆菌科细菌和其他革兰阴性菌已有诸多报道。为做好“泛耐药肠杆菌科细菌”应对工作,保障人民群众健康和生命安全,近日卫生部发文通知各省市卫生行政部门,要求进一步加强抗菌药物合理使用管理,加强对“泛耐药肠杆菌科细菌”的检测,并及时上报有关部门。进一步加强医院感染预防与控制措施,如加强医护人员的手卫生,严格无菌技术操作规程和消毒隔离措施,加强医院环境卫生管理等措施,防止耐药菌交叉感染等,以杜绝泛耐药肠杆菌科细菌和其他革兰阴性菌在医院和社区中广泛流行。

[1] The Copenhagen Recommendations.Report from the invitational EU Conference on the microbial threat Copenhagen.Denmark 9-10 Sept 1998[EB/OL].WWW.microbial threat.dk.

[2] WHO Global strategy fo r containment of antimicrobial resistance.World Health Organization 2001.

[3] Powers JH.Bad bugs,no drugs.Presented at“Antimicrobial drug development Workshop”Co-sponsored by FDA,IDSA,and the International Society of Anti-infective Pharmacology.

[4] Cosgrove SE.The relationship between antimicrobial resistance and patient outcomes:mortality,length of hospital stay and health care costs[J].Clin Infect Dis,2006,42(Suppl 2):S82-89.

[5] Boucher HW,Talbot GH,Bradley JS,et al.Bad bugs,no drugs:No ESKAPE!An update from the Infectious Diseases Society of America[J].Clin Infect Dis,2009,48(1):1-12.

[6] Maltezou HC.Metallo-β-lactamases in Gram-negative bacteria:introducing the era of pan-resistance?[J].Int J Antimicrob Agents,2009,33(5):401e1-7.

[7] Yong D,Toleman MA,Giske CG,et al.Characterization of a new metallo-β-lactamase gene,bla NDM-1,and a novel erythromycin esterase gene carried on a unique genetic structure in Klebsiella pneumoniae sequence type 14 from India[J].Antimicrob Agents Chemother,2009,53(12):5046-5054.

[8] Kumarasamy KK,Toleman MA,Walsh TR,et al.Emergence of a new antibiotic resistance mechanism in India,Pakistan and the UK:a molecular,biological,and epidemiological study[J].Lancet Infect Dis,2010,10(9):597-602.

[9] 汪复,朱德妹,胡付品,等.2008年中国CHINET细菌耐药性监测[J].中国感染与化疗杂志,2009,9(5):321-329.