三黄泻心汤的现代药理研究进展

李颜，郭澄（上海交通大学附属第六人民医院药剂科，上海市 200233）

三黄泻心汤由大黄、黄连、黄芩组成，有学者认为该方为商朝伊尹所创，后人亦将三黄泻心汤称为伊尹三黄泻心汤。但一般认为三黄泻心汤出自医圣张仲景的《金匮要略》，方中大黄2两，黄连1两，黄芩1两，以水3升，煮取1升，顿服之[1]。本方为治疗热盛吐衄证要方。以黄连泻心清胃，燥湿解毒；黄芩泻肺燥湿解毒；大黄泻火通肺泻毒，引火下行。故全方能泻火解毒，燥湿泻热。主治胃火炽、破火妄行、吐钮、便秘、三焦实热、高热烦躁、神昏便秘、面红目赤、口舌生疮、湿热黄疸、霍乱等证。以其为蓝本开发的中成药制剂有一清系列制剂（包括一清片、一清胶囊、一清颗粒等）及三黄片、三黄胶囊等，已被用于治疗内、外、妇、皮肤、五官等多科疾病。在传统饮片煎剂基础上开发的配方颗粒剂因其使用方便快捷在临床上也得到了广泛的应用，因此有学者分别比较研究了煎剂和其配方颗粒剂在药效和化学成分上的差异，结果显示在上述各方面基本一致，为其在临床上的应用提供了科学依据[2～6]。因该方组方相对简单、应用范围广泛，使其成为中药复方研究中的重点和热点。现将近十几年来有关三黄泻心汤（包括相关制剂）的药理研究作如下综述。

1 抗菌、细菌内毒素作用

魏晓芬等[7]研究了三黄泻心汤以及开发的剂型三黄分散片对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌的抑菌作用。结果表明，二者均有抑菌且抑菌作用无显著差异（P＞0.05）。谭波等[8]采用倍比稀释法，观察了三黄泻心汤对金黄色葡萄球菌、麦皮葡萄菌、大肠杆菌及绿脓杆菌的最低抑菌浓度，采用血清药理学方法，观察大鼠灌服三黄泻心汤12 g·kg-1后15 min、4 h血清的抑菌效应。结果表明，三黄泻心汤在体外对金黄色葡萄球菌、麦皮葡萄菌、大肠杆菌的最低抑菌浓度分别为6.25、6.25、100 mg·mL-1；而大鼠给药后含药血清仅具有较弱的抑菌作用。但体内、外抑菌作用不一致的原因有待进一步探讨。秦亚东等[9]研究三黄泻心汤及方中各单味药水煎液的体外抗菌作用，发现三黄泻心汤对黑曲霉的抑菌作用大于各单味药的分煎液，各单味药的水煎液对大肠杆菌的抑菌作用大于SHTX，二者对金黄色葡萄球菌、白色葡萄球菌、乙型溶血性链球菌均有抑制作用。

细菌内毒素是引起机体损伤的重要因素。熊玉霞等[10，11]研究表明，三黄泻心汤及方中单味药均有抗细胞内毒素的活性，并对其抗细胞毒性的活性部位进行了筛选，发现水溶部位为一有效部位。杨娜等[12]研究表明，三黄泻心汤对脂多糖（LPS）引起的肺损伤有一定的保护作用，且作用与抑制核转录因子-κB（NF-κB）的核转位及κB抑制因子（IκB）的降解相关。

2 对心血管系统以及血液系统的影响

2.1 促凝血、止血作用

刘保林等[13，14]研究表明，三黄泻心汤具有加重二磷酸腺苷（ADP）诱发的血小板聚集所致的急性栓塞和缩短凝血时间作用，主要用于内源性凝血系统，且方中各组成药物作用不尽相同，大黄具有明显的促凝血或止血做作用。三黄泻心汤ig 0.5、0.25 g·kg-1可缩短正常小鼠的出凝血时间，缩短血浆复钙时间，血浆硫酸鱼精蛋白副凝（3P）试验呈阳性。并在体外实验中观察了三黄泻心汤对家兔血浆复钙时间，ADP诱发的血小板聚集和离体胸主动脉条收缩力的影响。结果表明，三黄泻心汤可缩短凝血和血浆复钙时间，促进血小板凝集。

2.2 改善高脂血症

胥保生等[15]研究表明，大黄、黄芩、黄柏（2∶2∶1）水提浸膏粉制备的片剂可以明显抑制正常大鼠由ig高胆固醇饲料引起的血中胆固醇含量的升高，提示三黄泻心汤对动脉粥样硬化可能有一定的治疗作用。

2.3 改善血液黏稠度

2.4 对血压的影响

Tsai HH等[17]研究了三黄泻心汤对血栓素-A2模型U46619诱导的肺动脉血压升高以及肺动脉平滑肌细胞的蛋白表达的影响。动脉血压由压力换能器测定；胸主动脉和肺动脉血管的等长张力由力换能器测定；蛋白质印迹分析（WB）法测定肺动脉平滑肌细胞的蛋白表达。结果显示，三黄泻心汤具有显著降低由U46619引起的动脉血压升高的作用，而三黄泻心汤对肺动脉血压的降压作用优于对全身动脉血压的降压作用。类似的三黄泻心汤抑制大鼠肺动脉血管收缩作用优于胸主动脉血管收缩。在经U46619处理的肺主动脉平滑肌细胞中，三黄泻心汤能下调肺主动脉平滑肌细胞磷酸二酯酶5（PDE5）、Rho激酶Ⅱ（ROCKⅡ）、环氧化酶-2（COX-2）的蛋白表达，而上调鸟苷酸环化酶α1（sGCα1）和鸟苷酸环化酶β1（sGCβ1）的蛋白表达。因此，三黄泻心汤发挥心血管效应可能与其抑制PDE5、ROCKⅡ、COX-2的表达，刺激sGCα1和sGCβ1的表达有重要联系。Lo YC等[18]研究了三黄泻心汤对幽门螺旋杆菌引起的动脉低血压、诱导型一氧化氮合酶（iNOS）蛋白的表达以及COX-2、细胞因子形成和前列腺素E2（PGE2）的生成的抑制作用。LPS激活iNOS，iNOS增加细胞因子和一氧化氮（NO）的产量，其中的一些在败血病中起主要作用。正常大鼠经静脉注射LPS（10 mg·kg-1）后平均动脉压显著降低。然而，在注射LPS前30 min分别给予三黄泻心汤（0.01、0.03 g·kg-1）治疗，能够抑制LPS引起的低血压。而且三黄泻心汤也能降低血浆细胞因子和PGE2含量。在RAW 264.7细胞，三黄泻心汤（20～200 μg）能剂量依赖性地抑制LPS（1 μg·mL-1）引起的iNOS和COX-2含量的增加，也能剂量依赖性地显著降低LPS引起细胞因子的分泌增加。结果提示，三黄泻心汤抑制LPS引起的低血压，可能通过抑制iNOS和COX-2的表达，降低细胞因子生成和PGE2含量。因此，三黄泻心汤能够抑制LPS引起的低血压和炎症介质的释放可能有利于治疗内毒素休克及相关炎症。

3 抗炎作用

李静华等[19]比较研究了三黄泻心汤、三黄分散片对二甲苯致小鼠耳廓肿胀。结果表明，三黄泻心汤和三黄分散片高、中剂量组有明显的抗二甲苯致小鼠耳廓肿胀作用，且无差异。Lo YC等[20]对三黄泻心汤和其主要成分黄芩苷对LPS诱导的肺损伤的抗炎作用进行了研究，并和右苯丙胺（Dexamethasone，DEXA）的作用进行了比较。WB法分析结果表明，三黄泻心汤、黄芩苷、DEXA都能显著抑制由LPS诱导引起的肺组织iNOS、转化生长因子-β（TGF-β）、p38丝裂原活化蛋白激酶（p38MAPK）和细胞间黏附分子-1（ICAM-1）表达的上调。酶联免疫吸附试验（ELISA）结果表明，三黄泻心汤、黄芩苷、DEXA都能降低由LPS诱导引起的血浆白细胞介素-1β（IL-1β）、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和单核细胞趋化蛋白-1（MCP-1）含量的升高。三黄泻心汤和黄芩苷能降低血浆IL-1 β、TNF-α和MCP-1的血浆含量，下调与肺损伤及致死率相关的TGF-β、ICAM-1、磷酸化p38MAPK和iNOS的蛋白表达。以上实验结果提示，三黄泻心汤和黄芩苷具有抗炎活性，与DEXA的作用类似。幽门螺旋杆菌感染导致胃十二指肠炎症、消化性溃疡和胃癌。Shih YT等[21]研究了三黄泻心汤以及其主要成分黄芩苷对幽门螺旋杆菌感染的人胃上皮AGS细胞的抗炎效应。AGS细胞按细菌/细胞比率为300∶1与幽门螺旋杆菌孵育。反转录-聚合酶链式反应（RT-PCR）和WB技术分别测定mRNA和蛋白含量。ELISA法测定白细胞介素-8（IL-8）含量，ELDIA法测定NF-κB含量。格里斯氏试剂（Griess）法测定NO含量。结果发现，三黄泻心汤和黄芩苷在基因和蛋白水平均能抑制幽门螺旋杆菌引起的COX-2含量的升高及核转录因子κB抑制蛋白（IκBα）降解。三黄泻心汤和黄芩苷也抑制幽门螺旋杆菌引起iNOS和IL-8 mRNA含量的升高，降低NO和IL-8含量。而且三黄泻心汤和黄芩苷能抑制幽门螺旋杆菌感染人胃上皮AGS细胞NF-κB p50亚单位的核转录。以上实验结果表明，三黄泻心汤和黄芩苷可能在幽门螺旋杆菌引起的胃炎中发挥抗炎和胃保护作用。马越鸣等[22]采用大鼠角叉菜胶及蛋清足肿胀、2%冰醋酸小鼠腹腔渗出和小鼠内毒素急性肺损伤模型4种模型研究了三黄泻心汤的抗炎效应及抗炎作用机制，结果同样显示三黄泻心汤ig给药后对上述4种炎症模型都具有良好的抗炎效果；并可以抑制内毒素炎症过程中iNOS的活性，抑制NO、TNF-α等炎症因子的产生，减少自由基产物丙二醛（MDA）生成。孟宪丽等[21]研究了三黄泻心汤的有效组分结合蒽醌与总黄酮配伍（重量比为4∶3）对LPS诱导巨噬细胞NO合成以及对iNOS、脂多糖信号受体（CD14）和内毒素Toll样受体4（TLR4）mRNA表达的影响。结果表明，该有效组分配伍能抑制LPS诱导巨噬细胞NO合成、iNOS mRNA表达，这与其抑制TLR4 mRNA的表达密切相关，而与CD14的关系不大，TLR4可能是该有效组分配伍抗内毒素的作用靶点。

4 对胃黏膜的保护作用

刘保林等[14，24]研究表明，三黄泻心汤可对抗利血平所诱发的小鼠胃黏膜出血和溃疡的发生，抑制大鼠幽门结扎所致的胃溃疡的形成，明显抑制小鼠水浸应激性胃溃疡并且具有降低胃蛋白酶的作用。蔡亲福等[25，26]研究三黄泻心汤能通过减少钠、氢离子从黏膜向胃内腔的流量，从而抑制牛磺胆酸盐引起的胃黏膜损伤，并且可促进胃黏膜合成胃黏膜前列腺素，增强胃黏膜的防御技能。并且三黄泻心汤可通过胃黏膜，使14C标记的由花生四烯酸合成的各种前列腺素总量显著增加。以上结果显示，三黄泻心汤通过强化胃黏膜屏障发挥为胃黏膜保护作用，并推测三黄泻心汤的这种作用是由于胃黏膜的前列腺素合成功能增强。

5 对脑缺血再灌注的保护作用

脑缺血时氧自由基及其介导的脂质过氧化链式反应是脑神经损伤的重要原因。王晶等[27]采用大鼠在脑缺血45 min再灌注3 d后，血清及脑组织超氧化物歧化酶（SOD）活性下降，造成严重的脑缺血再灌注损伤的模型，研究了三黄泻心汤对脑组织及血清MDA的含量以及脑组织中SOD活性的影响。结果表明三黄泻心汤的水煎剂（0.5 g·mL-1）能比较有效地降低脑组织及血清MDA的含量，升高脑组织SOD活性，使机体清除氧自由基的能力升高，提示该方能减轻由氧自由基介导的脂质过氧化反应，有抗脑缺血在灌注损伤的作用。

6 对肥胖大鼠血清瘦素及胰岛素水平的影响

丁国峰等[28]通过三黄泻心汤对肥胖大鼠体重、肥胖指数（Lee’s指数）、腹腔脂肪湿重及血清瘦素、胰岛素水平的影响，探讨了三黄泻心汤对肥胖所致血脂紊乱以及瘦素抵抗和胰岛素抵抗的调整作用机制。结果表明，三黄泻心汤可能通过降低肥胖大鼠体质量、血糖及血清瘦素、胰岛素水平而发挥调节血脂、改善瘦素和胰岛素抵抗的作用。

7 降血糖作用

韩超等[29]观察了三黄泻心汤对正常、四氧嘧啶（ALX）致糖尿病（DM）小鼠以及地塞米松致胰岛素抵抗（IR）、糖耐量减退（IGT）模型大鼠的影响。结果表明，三黄泻心汤能拮抗ALX诱导的小鼠高血糖，明显降低正常小鼠ALX-DM模型小鼠的空腹血糖，改善地塞米松致IR大鼠模型的IGT，降低病鼠的FBG及口服葡萄糖后2 h血糖。以上结果提示，泻心汤具有类似磺脲类药物和双胍类药物的降糖作用。

8 结语

大量的文献研究表明，三黄泻心汤作为传统有效的方剂，临床应用越来越广泛，药理和药效学研究也越来越深入，抗病原微生物、抗炎、保护胃黏膜、促凝血、止血等作用被大量的实验研究所证实。对血压、血糖、脑缺血再灌注、肥胖等方面药理作用是近些年对三黄泻心汤药效研究的新成果。众多的基础研究为正确应用三黄泻心汤及其制剂和拓展新的临床用途奠定了理论基础。

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