冻干粉针剂可见异物控制实践的探讨

鱼宝生都成益辛亚军

（1.西安利君制药有限责任公司，西安 710077；2.西安秦巴药业有限公司，高陵 710201）

冻干粉针剂可见异物控制实践的探讨

鱼宝生1都成益1辛亚军2

（1.西安利君制药有限责任公司，西安 710077；2.西安秦巴药业有限公司，高陵 710201）

针对冻干粉针剂可见异物的控制问题，按照污染现象，污染贡献，原因分析和对应之策的思路，系统地探讨了：①管道系统，冻干机和洗瓶机零部件，焊接接头内表面的自由状态产生的问题。②不锈钢钝化的有关问题。③注射用水使用点过滤器之后的检测数据的置信度问题。④纯蒸汽使用点不设防的相关问题。⑤纯蒸汽管道系统，对工器具脉动真空灭菌柜的污染问题。⑥洗瓶机压缩空气使用点过滤器，脉冲放散过载的特殊工况。⑦隧道烘箱洁净度，网带链传动护罩上的积尘，网带轨道金属磨屑和振动的问题。⑧其他相关问题。

冻干粉针剂；可见异物；焊接接头；钝化；工艺用水；纯蒸汽；压缩空气；过滤器；隧道烘箱

Abstract:With respect to the control of visible foreign matter in frozen dry powder infusion, and based on contamination phenomenon, causes analysis and counter measures, the followings were discussed in this article: 1) the problems occurred in the piping system, the components of freezing and drying machine and bottle washing machine and the inner surface at welds; 2) problem related to making stainless steel inactive; 3) reliability of test data from infusion water by using fi lter; 4) problem related to use of pure steam; 5) contamination occurred in vacuum sterilizing cabinet in view of using pure steam piping system; 6) speci fi c working condition of overload in pulse divergence when fi lter is used in bottle washing machine with compressed air; 7) problems about cleanness of tunnel oven, dust appeared in the cover for transmission belt and the vibration of track; 8) other problems.

Key words:frozen dry powder; visible foreign matter; weld; inactivation; process used water; pure steam; compressed air; fi lter; tunnel oven

1 前言

（1）可见异物的控制问题，是注射剂质量控制的一个难题，难就难在注射剂可见异物产生的原因是多方面的，不仅涉及到原料药，各种辅料的纯度、包装容器的质量、预处理，还和整个工艺流程的控制以及GMP的具体实施过程相关联。

（2）冻干粉针剂产品的特点，决定了其产品不可能进行可见异物指标的产品全检，这是和水针剂不同的一个显著特点。

下面根据工程实践中遇到的相关问题展开进行探讨。

2 可见异物的质量控制标准

（1）各类注射剂均不得检出金属屑、玻璃屑、长度或最大粒径超过2 mm的纤毛和块状物等明显外来的可见异物，并在旋转时不得检出烟雾状微粒柱、其他可见异物（如：2 mm以下的短纤毛及点、块等）如有检出，除另有规定外，应分别符合以下规定：注射用无菌粉末5支（瓶）供试品中，均不得检出可见异物。如检出其他可见异物，其数量应符合规定（≤4个），如仅有1支（瓶）不符合规定，另取10支（瓶）同法复试，均应符合规定。

（2）可见异物和其他可见异物判定的方法，主要是凭肉眼观察，这难免会出现一些人为的主观因素的偏差。

（3）就一个企业一个产品的统计数据来看，外源性的可见异物处在可控状态，而其他可见异物主要是短纤毛和白点，检出的概率很小。金属屑和黑点的检出概率为0。

3 洁净管道规范的施工要求和现状

洁净管道这里指的是纯化水、注射用水、纯蒸汽和压缩空气的输配管系。

这些管系均选用不锈无缝钢管。

在技术夹层敷设的管道，均采用焊接，接入洁净室内的管道采用卫生快开卡箍式连接，便于拆卸和清洁。

3.1 规范的焊接施工要求

规范要求管道的对接环焊缝，要采用氩弧焊单面焊双面成型工艺，用以保证管道对接环焊缝内表面的光滑平整。氩弧焊工应经过培训考试，取得相应证书后持证上岗。

纵向剖开合格氩弧焊工的管道对接环焊缝试样，进行检查，焊缝内表面圆滑，焊肉没有夹渣和分层现象。这里需要指出，焊工做试样的时候，一是完成试样的时间没有限制，二是施焊位置没有限制，即试样位置可以旋转换位。

3.2 实际焊接质量

在工程现场如技术夹层上施焊，不可能重现或模拟焊接试样时的施焊条件，这导致焊接接头内表面的质量无法控制。

实际上在很多时候，氩弧焊工都没有取得相应资质就上岗作业了，你只要看一下管道和卡盘的焊接质量就可以证明这一点。卡盘的标准长度是20mm，卡盘和管道对接环焊缝的内表面有焊镏、焊渣和焊疤变形凸起等，可以用砂轮棒进行修磨补救，而管道和管道的对接环焊缝，就没有补救措施了，只能处在自由状态。

由此产生的问题和对可见异物控制的影响，以及争论将展开探讨如下。

4 纯化水和注射用水

管系是按照动态循环供水设计的，即环形管系。配管施工完成后，要进行试压检漏，一次就能通过试压检漏的工程，尚未遇到过。泄漏部位多发生在技术夹层，水平敷设管道焊缝的下部，即施焊困难的位置。

4.1 钝化

4.1.1 目的

焊接接头表面金相组织发生了变化，导致比未焊接时更易受到腐蚀，焊接还会造成不锈钢表面粗糙，对清洗和灭菌不利，所以，要进行钝化。

4.1.2 效果

用1%的NaOH热溶液碱洗，用8%的HNO3溶液钝化。这样处理2次后，焊接接头内表面，发黑依旧，表面粗糙依旧，预期的目的看来并没有达到。

4.1.3 规范的要求

查GB50457-2008《医药工业洁净厂房设计规范》，在工艺用水章节中第5.4.3款中第6节：“不锈钢管道焊接后宜钝化。”

显然，钝化不是必要的技术措施。

4.1.4 奥氏体不锈钢的特性

304，316L等牌号的不锈钢，从金相结构来看均属于奥氏体不锈钢。

这类材料的表面在大气环境中，就能生成完整的致密的钝化保护膜。在不含卤素离子的水中，奥氏体不锈钢钝化膜是稳定的，卤素离子的破钝强度，以氯离子最强，且以3%的浓度时达到破钝的峰值，这个浓度恰好是海水的浓度，因此，在海洋腐蚀领域，不能选用奥氏体不锈钢材料。

在纯化水和注射用水中，氯离子用硝酸银法定性检测已检不出，在没有氯离子的水中，奥氏体不锈钢钝化膜是稳定的。

焊接接头在纯化水和注射用水中，钝化前后的腐蚀数据检索不到。从其他介质中的腐蚀数据来看，焊接热影响区，的确是比非影响区更易受到腐蚀，其原因是焊接接头部位的金相组织发生了变化，形成了贫铬区，消除热影响区即贫铬区的措施，就是淬火即固溶化，具体的做法是将材料加热至1100-1200℃，放入水中急冷。显然，配管施工作业现场无法实现这个举措。

4.1.5 消除焊接接头变色变形的方法

消除变色的方法有2种。一是用机械的方法，例如：抛光，或用尼龙抹布俗称不锈钢抹布，用人工使劲擦拭变色区域。二是用工业浓盐酸“烧”变色区域或用含有盐酸的专用腐蚀膏“烧”，其作用机理就是利用氯离子的破钝作用机理。

消除焊镏焊疤及变形，只有一个方法那就是修磨。

显然，这些方法只适用于管道焊接热影响区的外表面，对于管道和管道的对接环焊缝，就无法应用了。

事实上，管道焊接接头的外表面，氩弧焊工处理的都不错，没有处理好的话，还可以补焊后再修磨抛光。但内表面剖开检查，可以用惨不忍睹来描述，这种情况也包括制药设备本体的管路和零部件的施焊作业，这将在后面述及。

4.1.6 管系钝化的范围

钝化通常只是对管系的干管进行处理，支管不进行处理。

设计规范要求：“使用点不循环支管长度不应大于管径的6倍。”

在工程实践中，很难做到。例如：使用点过滤器前要安装切断阀和取样阀等之后，就必定导致长度超标了。

将支管拆卸下来，准备好带加热装置的碱洗槽和耐硝酸的钝化槽，才能对支管进行处理。据有限的几个企业的调研，并没有企业这么处理。

4.2 二次钝化

作为一个特例，在这里展开研讨，其目的是要表明这样一个观点，在工程实践中，遇到什么问题就解决什么问题，要透过问题的表面现象，找准问题的症结，才能对症下药解决问题。

4.2.1 工程整改

管系钝化后，因各种原因对管系进行了改造后，是否需要对管系进行再次钝化处理。

这是许多企业都遇到过的问题，不过都没有进行再次钝化处理。

4.2.2 使用点过滤器截留有黑色焊渣

过滤器的滤芯要定期做完整性检测，将桶式过滤器解体，偶尔会发现有黑色的配管施焊作业产生的异物，异物的大小数量不等，出现的频次随投运时间的增加而迅速减少，但说不定什么时候又会出现一次。

这本是系统投运过程中，难以避免出现的现象，这个现象表明，碱洗钝化和反复冲洗清洁消毒的过程，并不能彻底的多次性的清理干净焊接产生的异物。附着在管内壁上的不牢固的焊接异物被清理了，而附着比较牢固的焊接异物，它的脱落和富集在使用点过滤器，则是随机的事件。

在重要的绝对不允许有焊接异物脱落的场合，工程上采用的技术措施是喷砂。例如：大型动力机组的润滑管系，就是在现场配管作业完成后，将管系编号解体运回工厂进行喷砂处理和脱脂后，再运回现场重新组装。

这个技术措施不适用于制药制剂企业的原因是，有洁净要求的管系，工程上均选用的是卫生级抛光管，其内壁光洁程度，用表面粗糙度来表征的话则在0.5 μm（光滑），0.25 μm（镜面）之间，喷砂势必要破坏表面粗糙度。

一些同事认定，焊接异物被截留的现象，表明管系没有进行过钝化处理，或没有认真进行过钝化处理，因此，需要重新进行钝化处理。

4.2.3 干管取样检出了可见异物

在总供水口0.22 μm精度过滤器之后，总回水口和任意使用点过滤器之前取样，均检出有可见异物。

可见异物不是白点亦不是絮状，也不是纤毛，怎么描述呢？可见异物呈近似透明状，不足2mm大小，数量较多，视力不好的人很难辨识，疑似或许是混床树脂的碎屑。

事后追忆分析，可能和用城市供水，进行管系改造后的试压有关。当地城市供水硬度较高，以CaCO3计的硬度值是8个毫克当量，试压后水排放了，尽管设计和施工均要求管路要有坡度，能排净管系中的余水，实际上做不到。停产多日后，在做水质稳定运行检测时，就出现了这种现象。

另外和取样阀、取样支管的污染有关，例如：从罐顶总回水口接出的取样支管，平常不用取样时才排放几分钟，这和干管的使用时间相比，冲洗的时间显然太短了。

要求干管取出的水样，就绝对没有可见异物，一是难以做到，二是没有意义。因为，在重要的使用点均设有过滤器。

专家们和GMP现场认证检查员一致的意见是：取消总供水口0.22 μm精度的过滤器，在这里设置过滤器没有意义。换句话讲就是干管输送的纯化水和注射用水，药典就没有可见异物的控制指标项。这些水主要是用作洗涤用水，不能套用灭菌注射剂用水的标准。

一些同事认定，干管取样能检出可见异物，是管系钝化不彻底所致，力主对管系进行二次钝化处理。

4.2.4 二次钝化的实施

准备好纯度为99%的NaOH（离子膜法生产的工业品），罐内配制成3%的碱液，提高浓度是因为停产改造期间，加热困难改为室温碱洗。

硝酸购置的是纯度68%的分析纯，2500 ml/瓶。罐内配制成8%的钝化液。

第1次碱洗的时间是30 min，钝化的时间是30 min。第2次碱洗和钝化的时间均由30 min倍增至90 min。

只要准备工作到位，人员配足，一天即可完成碱洗和钝化作业，而冲洗至进出水的电导率不变，化学指标全检合格，则耗用了18天的时间。这个生产车间有3个水管系，即纯化水，注射用水和配剂专用的新鲜注射用水管系。

4.2.5 二次钝化的效果

从焊接接头内表面和检测的数据来看，没有效果。

4.3 使用点过滤器

4.3.1 使用点过滤器滤芯的材质和技术条件

材质

过滤介质：聚醚砜微孔膜

外套、端盖材质：聚丙烯

中心柱材质：聚丙烯

密封圈：硅橡胶

技术条件

过滤精度：0.22 μm

DP泡点：≥0.35MPa（介质水）

过滤效率：绝对过滤

液体流量：≥1.0T/H.10〞（在0.02 MPa压差下）

蒸汽灭菌：121±2℃，30 min/次，次数为15次

滤芯耐压：0.4 MPa（25℃，正向压差）

过滤面积：0.65m2/10〞滤芯

生物安全性： 所有成份符合UPS（美国药典）第6级塑料测试

执行标准：Q/TCDJ24-2000

（注：录自产品质量保证书）

4.3.2 检测数据

过滤器之后取样（注射用水）

洗瓶机过滤器之后取样，可见异物0个。结论：合格。

胶塞清洗机过滤器之后取样，可见异物纤毛1个。结论：不合格（纤毛的长度尺寸没有）。

4.3.3 数据的置信度

从数据统计分析误差的角度来看，0不能表示没有，只能表示误差无穷大，1表示数据的误差100%，因为设计的检测方法精度不够，取得的样本数太少。

4.3.4 检测数据的应用

生产车间拿到检测报告，根据参数放行的原则规定，停止生产准备工作。因为涉及设备的问题，交由设备动力部解决。

设备动力部如果根据检测报告，认定滤芯有质量问题，就涉及退货和索赔的问题。

根据GMP的原则精神，设计的检测方法在应用之前，需要先对检测方法进行验证，以确认检测方法的精确性，检测数据的置信度。

这样的检测报告，只能造成混乱，阻碍可见异物控制的进展。

4.3.5 对检测报告的质疑

首先，在污染控制领域，不能使用绝对的，例如：100%之类的概念，判定合格和不合格的界定标准，不能制定有或无这样的标准。

用比色管取样检测，比色管在什么环境，用什么方法清洁，用什么净化方式制备的无可见异物的水最终冲洗比色管，即如何保证比色管不带可见异物。

检测者要能证明，这一个纤毛不是比色管自身引入的；要能证明这一个纤毛，不是取样阀引入的；要能证明这一个纤毛，不是在取样和观察过程中引入的之后，才能判定这一个纤毛来自所取的水样。而来自水样的这一个纤毛，是滤芯脱落下来的还是穿透滤膜即过滤前水中含有的异物，这又是一个问题。

要给出这些疑问的答案，在工程实践中是不可能的。

4.3.6 对检测报告的态度

确认滤芯是完整的，确认硅橡胶密封圈是完好的之后，对检测报告明智的态度是暂不理会。对于＞0.22 μm精度孔径的绝对过滤器3个数量级的可见异物粒子来说，可见异物穿透的可能性，可以忽略不予考虑。

5 纯蒸汽

5.1 概况

5.1.1 汽源

纯蒸汽产自多效蒸馏水机1效出口，饱和纯蒸汽自控供汽压力0.2 MPa，对应饱和温度值133℃。

到用气点处的压力值0.15 MPa，对应温度值127℃，可满足灭菌设备内腔121℃的要求。

5.1.2 管系

树枝状分布。

5.1.3 钝化

没有进行过钝化处理。

有限的调研情况表明，都想做，但没有做。其原因在于树枝状分布的管系，要想实现循环碱洗钝化的过程，必需要准备碱液槽和酸液槽，相配套的碱液泵和酸液泵，以及临时管线等。最让人恼火的是还要在已完工的管系上，考虑临时性的接入口和排放口，对应的阀门管件的安装和拆除，因为设计和施工均没有考虑钝化处理的问题。

5.1.4 使用点过滤器

纯蒸汽和工艺用水系统，在工程实践中的一个显著不同之处，就是不使用使用点过滤器。配管作业在工艺用水系统产生的所有问题，在纯蒸汽系统中，表现的更为直观。

原则上讲，纯蒸汽管系有污染，就应考虑在使用点设防，但不能考虑设防的原因是，使用点过滤器引入的压头损失，将使灭菌设备不能维持121℃的需要。已经设计安装有使用点过滤器的，也要拆除滤芯，两者权衡取其轻。

如果对使用点过滤器有偏好，那就需要升高纯蒸汽的供汽压力，在多效蒸馏水机上不能实现的原因，是压力容器承压元件的设计值受限。需要提出要求，专门定制1台高压纯蒸汽发生器。

调研可以确认，三家正常生产运行的企业，多条冻干粉针生产线上，均没有在使用点设防，产品均合格。

5.2 冻干机

5.2.1 污染现象

早期的冻干机，没有考虑在线清洗和在线灭菌的问题，也就没有纯蒸汽在线灭菌所引起的可见异物污染的问题。

冻干机刚开始投运时，发现经过在线灭菌后的板层上有黑色的污染物，多次使用后污染现象依旧。

5.2.2 污染原因的排查

首先，查管道试压吹扫的情况，确认到冻干机的纯蒸汽支管没有进行过吹扫这项工作。

管系试压，使用的是城市供水（水质见第4.2节，第3条）试压后的水没有排放。管系上就没有供吹扫排污放净的管口。

5.2.3 冻干机内纯蒸汽分布管和喷嘴

拆下冻干机内纯蒸汽分布管和喷嘴检查，发现设备本体的不锈钢管道焊接接头的内表面，和现场配管作业的现象，完全一样。

分布管上机械钻孔，出钻处的毛边毛刺清晰可辨，喷嘴内螺纹丝座和分布管的焊接部位，毛边和熔池变形异物比管道对接环焊缝的情况还要差很多。

将实物照片发给制造商，制造商表示早期的设备的确存在此问题，但他们几年前就已经采取措施解决了这个问题，我们的设备为什么会出现这种情况，他们正在追查原因。制造商表示，愿意免费重新制造分布管后寄过来，存在的问题是，分布管都是根据每台设备实配的安装尺寸，发过来的新分布管，不能保证互换性，只好作罢了。

卡盘和管道对接环焊缝的内表面，企业自行进行了修磨处理。看得见却无法处理的焊缝内表面只能顺其自然了。

5.2.4 清洁处置对策

黑色可见异物的来源搞清楚了，即来自树枝状分布管系的焊接配管施工作业和设备本体的焊接制造工艺的零部件。

如果管系不再进行改造的话，可见异物残存的总量只可能减少而不会增加。各个企业都会遇到同样的问题，只不过没有举例企业的情况这么典型和显著罢了。

管系和设备本体产生的焊接异物，会随着使用过程中，纯蒸汽的冲刷自洁作用，而富集到用气点末端的喉径部位，即狭窄的变径处，对冻干机来说就是分布管和喷嘴丝座的联接部位。

定期拆下分布管和喷嘴清洁喉径部位的污垢，开始频次可以高些，以后视情况逐步减少频次。

这是企业通常的应对技术措施。实践和推断的结果相同，即可见异物随着使用次数的增加而显著减少。

5.2.5 纯蒸汽引入冻干机内的异物，对产品的污染贡献

前一小节讨论了可见异物的清洁处理对策问题，黑色可见异物在显著减少，但还是有，在板层表面依然可以检出。这就产生了能不能生产？是否具备生产条件的问题。

要回答这个问题，先要确认板层上的可见异物，对产品可见异物污染的贡献程度有多大。

冻干机板层上有黑色可见异物，这肯定不是个好现象，要努力解决当无异议。据此推断，在抽真空的过程或冻干过程完成时进气升压的过程中，板层上的异物会被带起来，进入半加塞状态的冻干粉针瓶内。这个推理认定，看起来合乎逻辑推理严谨，不过工程是应用和实践的科学，需要用数据来说明问题。

查模拟生产（只冻辅形剂甘露醇）、试生产和生产出的产品中的可见异物检测数据，黑点和金属屑（或粒子）的检出概率为0。这个数据的置信度很高，因为这是多批次的检测结果，同时也印证了兄弟企业，在使用点不设防，照样生产出合格产品的事实是可信的。

结论：纯蒸汽引入冻干机内的黑色可见异物，对产品可见异物的贡献值为0。具备生产条件，可以投入生产运行。

5.2.6 黑色可见异物不构成污染要素的原因

从板层表面清洁和检测的情况来看，特别是冻干机刚投运的时间段里，可见异物粒子是大量存在的，不构成污染要素的原因有这么几点。

人工端盘进冻干柜时，冻干粉针瓶已完成了半加塞，进柜动作扬起的粒子，在重力作用下会自由沉降至胶塞的顶部，而不可能自行改变沉降的轨迹，改变运动的方向，通过狭窄的通道，钻进粉针瓶内构成污染。

冻干机开始的工作状态是制冷，污染粒子和水汽即被冻结在板层上了，在高真空升华的过程中，粒子没有扬起或移位。就是扬起了也难以进入粉针瓶，因为此刻瓶内的水汽正通过半加塞预留的狭窄通道向外跑，粒子要进入，必须要有足够的动能才能逆气流进入瓶内构成污染。

5.3 脉动真空灭菌柜

5.3.1 概况

车间有2台脉动真空灭菌柜，1台小型的用来灭工衣，1台大型的用来灭工器具。

工衣灭菌柜在靠近汽源的干管上T形接出支管，工器具灭菌柜距汽源较远。

工衣灭菌柜没有观察到明显的污染，这和在靠近汽源的干管上T形接出支管有关，和所灭的物品有关，就不讨论了。下面只讨论工器具灭菌柜的问题。

5.3.2 工器具灭菌柜污染现象

工器具灭菌柜内腔表面已经变色发黄，而使用同一汽源的工衣灭菌柜内腔表面没有变色，开始时质疑是否材质有问题？

这个灭菌柜设计安装有使用点桶式过滤器，但没有安装滤芯。

将桶式过滤器解体检查，发现壳体内表面也已经变色发黄。由于过滤器和灭菌柜是两个制造商的产品，逐可排除灭菌柜的材质有问题。

灭菌柜使用后，发现有黄色污染物，同时经常使用进行灭菌的不锈钢工器具表面也有变色发黄的现象。

5.3.3 原因分析

这个灭菌柜使用的频次，要远远大于冻干机，因此，在排查可见异物问题时，这台设备未见焊接产生的黑色异物，其实对这台设备来说，这个阶段已经度过了。

纯蒸汽管系经过几次改造，每动一次后都要进行试压，而试压使用的城市供水，硬度高，氯离子含量也高，试压后水排放不及时，排放不彻底，当供纯蒸汽时，这些硬水被加热，析出的钙镁离子形成薄垢附着在管内壁上，在随后的使用过程中逐步的随机脱落，被带入灭菌柜内形成污染源。

5.3.4 对策

工器具加盖加塞，其实在确认这个问题之前，就已经采取了这些应对措施。

结论：不做处理，继续使用。

6 压缩空气

6.1 概况

6.1.1 管系

树枝状分布。干管是普通的不锈无缝钢管，外观看起来发黑没有金属光泽，表面粗糙不平整，印象：质量不太好。支管是卫生级不锈无缝钢管。

6.1.2 钝化

没有经过钝化处理。原因详见第5.1节第3条。

6.2 使用点过滤器滤芯的材质和技术条件

6.2.1 材质

过滤介质：聚四氟乙烯（PTFE）微孔滤膜；

外套、端盖材质：耐热聚丙烯；

中心柱材质：不锈钢；

密封圈：硅橡胶。

6.2.2 技术条件

过滤精度：0.01 μm（空气）；

DP泡点：≥0.07MPa（介质95%乙醇）；

过滤效率：≥99.9999%（空气）；

空气通过容量：≥7Nm3/min·10〞(0.1MPa压力，0.01MPa压差)；

蒸汽灭菌：125±2℃，30 min/次，160次；

滤芯耐压：0.4 MPa（25℃，正向压差）；

初始压降：0.005 MPa；

执行标准：Q/TCDJ22-2000。

（注：录自产品质量保证书）

6.2.3 使用情况

从使用情况来看，在洗瓶机使用点过滤器之后观察到有明显的积尘现象。其它使用点过滤器没有观察到这个现象。

6.3 洗瓶机

6.3.1 设备本体零部件的焊接制造情况

将冲气和冲水分布管上丝扣联接的针头拆下来，就能清楚的看到分布管和针座（内丝座）的焊接加工内表面的情况和藏污纳垢的黑色景观。

这情况和在第5.2节第3点所述的情况雷同。处置对策也和第5.2节第4点相同。

制造商在处理这些零部件的外观时，都处理的很好，可对污染控制有重要意义的内部表面死角，则显的束手无策。买方在清洁这些喉径部位时，也只能做到清理多少算多少，每次彻底的清洁目前来看也只是一句空话。

6.3.2 洗瓶机概况

立式超声波西林瓶洗瓶机。洗瓶工艺：二水（不计超声波粗洗）四气。

在实际生产负荷时，冲气冲水动作循环周期相同，均为1.5 s 1次，每次冲气时间0.3 s。

压缩空气耗量45m3/h，即0.75 m3/min。

6.3.3 使用点过滤器的运行工况

观察桶式过滤器顶部的压力表（滤前压力），压缩空气到点压力示值≥0.5MPa，冲气时压力示值0.15MPa，冲气工作状态时滤芯压头损失值≥0.35MPa。

显然，过滤器工作在脉冲放散过载状态，在0.3s的时间里，由非稳态向稳态过渡的过程尚未完成，冲气的过程就已经终结了。

6.3.4 过滤器的选型问题

液体过滤的机理，可以近似用筛分来理解。而气态非均一系的过滤分离机理，情况就要复杂的多了，不能使用筛分的概念。

用稳态检测的数据，例如：完整性检测，尘埃粒子数检测，微生物限度的检测数据，可以证明过滤器是完好的，但这些数据不能描述，实际的脉冲放散过载的非稳态工况，因为检测条件和实际工况相去甚远。

这种工况，也造成膜片式电磁阀（设计动作寿命10万次）故障频发。

限于篇幅，过滤机理问题就不在这里展开讨论了，可参见“洗瓶机用电磁阀和过滤器的选型问题”一文。

6.3.5 污染贡献的确认

存在的问题，需要不需要解决，在如何解决之前先要确认一下，对产品的污染有没有贡献，贡献值量化后有多大，前者是定性，后者是定量的描述。

我国北方的中小城市，大气中悬浮有害颗粒的污染，主要是煤烟型污染。过滤器之后的黑色积尘，可判定是黑色的烟尘。

推论应对洗瓶和产品的质量有影响，实际在洗瓶机出口和最终产品的检测中，从来没有检出过黑点。

这是多批次的检测数据，结果可信。

6.3.6 对策

当确认过滤器之后的积尘现象，对产品的可见异物的污染没有贡献时，争论应当停止了，实际情况并非如此。

这个现象的存在，毕竟不是一个好现象，况且是否构成污染本身就是一个随机事件，还是应当努力去解决。现有的工程技术，要能够提供满足洗瓶机工况的技术装备，这个问题才能解决，在解决之前，企业是停产等待，还是投入生产运行？

结论：具备生产条件。

7 隧道烘箱

7.1 隧道烘箱和超净工作台的原理比较

为了后续问题展开讨论的方便，先比较一下隧道烘箱和超净工作台的工作原理。

0.5μm ，100级的垂直层流超净工作台，是靠高效过滤器和垂直层流的气流组织，来实现除尘菌和自净的目的，创建了一个局部的洁净操作空间。

隧道烘箱是依靠高温把细菌内毒素降低3个对数值，顺便把耐热菌株降低12个对数值。依靠垂直层流的气流组织来保证温度分布的均匀，在这里空气是载热工质。

显然，超净工作台的100级和层流，这2个参数都是必要的条件。隧道烘箱的温度×时间，和层流这2个参数保证后，隧道烘箱的工艺目的就能实现。

这就产生了一个问题，隧道烘箱的100级洁净度，作用和目的是什么？这将在后面述及。

7.2 隧道烘箱运行中的几个问题

（1）洁净度达不到100级。

（2）输瓶网带两边链传动护罩上面有黑色积尘，进瓶口和出瓶口均有。

（3）输瓶网带和输瓶轨道之间（在网带下面），有不锈钢磨屑产生，同时有黑色积尘。

（4）振动和噪声较大

其实这些现象，各企业都有，只是程度不同罢了。

下面就展开讨论一下这些问题。

7.3 洁净度

7.3.1 工作温度高带来的密封问题

在高温高效过滤器的出风口处，安装有温度传感器，可知隧道烘箱在加热启动的过程中，温度会冲高至360℃后再回调到340℃左右，设定此点的温度值为340℃。

通常使用的高效过滤器，在和静压箱或出风口散流孔板之间都要使用微孔橡胶一类的弹性密封材料。现在没有能耐受这么高温度的有机弹性材料。

没有有机弹性密封材料可用，那就只好不用了。设计者巧妙的构思了，将高温高效过滤器外的环境设计成局部负压，即经高效处理过的风可以泄入局部负压区，未经净化的风因压差的原因，不可能泄入工作面。

静态（网带不动）,每个过滤器测5个点，≥0.5 μm粒子的均值是400个，粒子计算器判定是1000级。扫描边框发现，边框处还是有些问题。

7.3.2 高温金属密封材料的试用情况

有机材料耐受不了这么高的温度，那就选用金属密封材料。选用不锈钢超细纤维编织的密封材料；型号：KZLA-5；规格φ25×1000（直径φ25，压成δ5，长度1000mm）；价格400元/m；制造商：厦门金纶科技有限公司。

检测的结果是，≥0.5 μm粒子总数达到了100级，但≥5 μm粒子数达到了万级水平，粒子计数器自动判定结果是万级。就是说检测到的基本上都是密封材料脱落下来的大粒子，而百级不允许有≥5 μm的粒子。

7.3.3 数据评价

设计者的构思可行也有效，但尚需完善，和有密封材料时的水平相比，还有一段距离。

不锈钢超细纤维编织密封材料，密封性能良好又耐高温，可惜自身发尘量太大，在洁净环境中不能使用。

7.3.4 达不到百级的隧道烘箱能不能用

现在来讨论一下第7.1节提出的问题。

有1台隧道烘箱，实测洁净度例如：是1000级。

问：这台隧道烘箱能不能用?

答：不能用。

问：为什么？

答：①会造成染菌。②会造成可见异物的污染。③铭牌上印的是百级层流隧道烘箱，那它就要达到百级，否则怎么能叫这个名字。④拿出一本蓝色的指南，念到：……。

第1个问题：染菌。能通过细菌内毒素挑战试验的隧道烘箱，即FH值≥1000，相当把耐热菌株降低12个对数值。如果在隧道烘箱出口的瓶子里，检出了微生物，只能说明检测者在取样和培养的过程中受到了污染，实检结果为0。在生产线上，最不可能导致染菌的设备就是隧道烘箱。在第7.1节已经述及此问题。

第2个问题：可见异物的污染。在10万级环境洗瓶理瓶、送瓶，不担心可见异物的污染，在1000级环境倒担心可见异物的污染。1个瓶子，把它先放置在10万级环境，再把它放置在100级环境里，就尘埃粒子的污染强度来说，它的污染强度仍然是10万级。

第3个问题：铭牌数据必须要达到。对方胜。

第4个问题：指南。国家标准也在进步和不断地修订完善之中，况且指南更需要靠实践来完善，指南没有强制执行的约束力。

7.4 输瓶网带链传动护罩上的黑色积尘

7.4.1 现象

进出瓶口网带链传动护罩上的黑色积尘，在不锈钢光泽的衬托下，显的很扎眼。

在人手可及的地方清洁后，过一个多星期后又能观察到。

过滤器是完好的，调研兄弟企业，也有这种现象。

7.4.2 对污染的贡献

隧道烘箱出口的瓶子和最终产品，都检不出黑点。这是怎么回事？隧道烘箱出瓶口处网带链传动护罩上，有黑色积尘异物，用手一摸清晰可辨。

7.4.3 有积尘但不污染的原因

可以确认，在隧道烘箱负荷运行期间，没有可见粒子落下，否则污染是必然的。

这些积尘，是在隧道烘箱风机启动加热的开始阶段，从过滤器上脱落掉下来的。隧道烘箱启动时，要先启动风机，待运行平稳后，再开始加热，加热至340℃需要45min的时间，等效自净了45min后，才开始洗瓶进瓶的工作。

还有一个热态质量流量设计上的原因，加剧了风机启动时的气流抖动。通常层流风速设计值的取值范围是0.2～0.5m/s。隧道烘箱的设计值一般要取常规值上限的2倍，即1m/s。这是因为在高温时，风机的体积流量基本不变，质量流量（因为高温空气密度的减小）要衰减很多，作为载热工质的空气，载热的能力要以质量流量来衡算（空气的密度在标准状态时即0℃,1atm，是1.2930 kg/m3；在 350℃时，是0.5662 kg/m3）。

在室温同样的高效过滤器，风速0.5m/s要比1m/s过滤器的过滤效率高1个数量级。这一点可以作为第7.3节讨论内容的补充，在这里直接给出结论，限于篇幅就不展开讨论了。

7.4.4 对策

这属于正常现象，无需应对之策。

7.5 输瓶网带传动链条和轨道之间的磨屑

7.5.1 现象

这个部位在网带的下部，不仅有不锈钢磨屑，而且还有黑色的异物。

7.5.2 对污染的贡献

对污染没有贡献。因为黑点和金属屑的多批次检出概率为零。

7.5.3 积尘和磨屑产生的原因和设计者的解释

黑色积尘产生的原因，见第7.4节第3点。

磨屑显然就是链条的链板，切削高温段轨道的立面所造成的，切削痕迹清楚。在冷态拆下护罩板，观察不到切削摩擦情况，在热态因热涨而出现摩擦的情况。从磨屑来看，情况较严重。

设计者解释这一现象时认为，他在设计时考虑到此问题，令一个边限位，让热胀向另一个边即操作面方向自由移动变形，因此，两个轨道产生磨屑的程度是不一样的。要精确的计算出热胀冷缩的体胀数据，他做不到，只能根据积累的经验，预估一个值，设备用一用，磨一磨就好了，相当是设备的磨合期。事实上也是如此，磨屑在逐步减少。设计者又补充道：在这一点上各制造商的情况都差不多，对可见异物没有影响。

7.6 振动和噪声

振动和噪声问题密不可分，没有振动就没有噪声，这里不讨论环保和劳动保护的问题，只讨论和污染控制有关的问题。

一台隧道烘箱至少有7台大小不等的风机，每一个高效过滤器都需独立的配置一台风机，5个高效就需配置5台风机，此外尚需配置2台送风机，合理的利用高温段的热能来预热瓶子等。

隧道烘箱运行时，风管的工频振动明显，空气动力性噪声显著。这对高效过滤器的运行显然不利。

常规应对振动的各项隔振减震技术措施和材料，因为不能满足洁净要求和耐受高温，难以采用。这是个令设计者头痛的问题，也是令洁净度难以达到百级的要素之一。在振动的控制问题解决之前，更换更高净化级别的过滤器是徒劳的，问题的症结在振动，而不在过滤器。这是个需要制造商长期关注和研发解决的课题。

8 百级层流洁净室

一个顶棚满布高效送风口，下侧回风的灌装间，根据层流的定义：即流线不变来考量，严格的说只能叫百级洁净室，因为洁净度达到了百级，而流线发生了明显的变化。

采用简单的烟雾法照像，就可以确认这一点。在上风向应尽量减少人员的走动，以减少污染。在设计取样点时，要考虑流场流线的变化影响，特别是大跨度的洁净室。

移动设备的位置已不可能时，只能顺其自然。合理的平面布局，应是方案和设计阶段的工作任务。

9 其他污染问题

9.1 纤毛

纤毛长度超过2 mm就是可见异物，检出一个就判不合格，不足2 mm就是其他可见异物，不超过允许的限度值就是合格品。

纤毛的源头在哪里，企业应先下功夫，搞清楚是无机纤毛还是有机纤毛。

如果是无机纤毛，源自空调高效过滤器使用的超细玻璃纤维滤纸脱落的概率较大。

如果是有机纤毛，源自无菌工作服脱落的概率较大。从药液除菌过滤系统脱落的概率较小。

因为纤毛检出的概率不高，因此，企业也不愿意下大力气排查此问题。

9.2 白点

就一个企业的实践来看，检出的概率不高，企业也没有下大力气排查。

10 结束语

系统探讨可见异物的文献甚少，因此，便有了本文，期望本文能起到抛砖引玉的作用。

实践中遇到和有争论的问题，按照现象，污染贡献，原因和对策的思路整理出来，希望能对有类似问题的企业提供有益的借鉴和帮助。

有了认真敬业的精神，严谨科学的态度，再加上不逃避真正艰苦的思考，必能将可见异物的控制水平推上新的高度。

Discussion of Control of Visible Foreign Matter in Frozen Dry Powder Infusion

Yu Baosheng, Du Chengyi, Xin Yajun
（1. Xian Lijun Pharmaceutical Co., Ltd Xian, 710077; 2. Xian Qin Ba Pharmaceutical Co., Ltd Xian, 710201)

TQ460.6

A

1008-455X(2010) 05-0035-09

2010-05-12

鱼宝生（1952－），男，高级工程师。从事设备和动力工程管理。

TEL：029-84682158 Email：yubaosheng123@163.com