非放射性氟代乙酸的氟标记合成反应研究＊

孙智平，张相年，邓伟杰

（中国人民解放军广州军区广州总医院药剂科，广东 广州 510010）

正电子发射体层（positron emission tomography，PET）显像是一种分子显像的核医学技术，在临床诊断中发挥着越来越重要的作用，而当中18F标记的PET显像剂最受分子核医学研究的重视。18F－氟代乙酸盐（18F－fluoroacetate，18F－FAC）是11C－乙酸盐（11C－acetate）的类似物，由于其半衰期（110min）远远长于11C－乙酸盐（20.4 min），且在 PET显像中显示出很大的应用潜力[1－5]。18F－FAC的放化合成国内外都已有文献报道，其合成方法基本都采用2－溴代乙酸苄酯（BzBrAc）和2－甲磺酸基乙酸乙酯作为前体，且已用于18F－FAC的自动化生产[6－12]。本研究拟采用2－（4－硝基）－苯磺酸酯基乙酸乙酯（化合物1）作为合成18F－FAC的一种新前体，以对硝基苯磺酰氯和羟基乙酸乙酯为原料，合成制得化合物1，以KF中的F－代替放射性18F－，进行非放射性的模拟18FFAC合成试验并成氟乙酸乙酯（化合物2），旨在研究以化合物1作为合成18F－FAC的前体的可行性。

1 仪器与试药

ST－Ⅰ型磁力搅拌器；ZF－Ⅰ型三用紫外分析仪；ZFQ－85A型旋转蒸发器；Agilent1100型高效液相色谱仪；Agilent1200 RRLC－6410 QQQ液质联用仪；薄层硅胶层析板GF254（青岛海洋化工厂）；Sep－Pak QMA和Sep－Pak Al2O3小柱（Waters公司）。对硝基苯磺酰氯、羟基乙酸乙酯、氟化锌（KF）、无水乙腈、色谱纯乙腈、无水二氯甲烷均为Sigma－Aldrich公司产品；Kryptofix 2.2.2（ABX公司）；其他试剂均为国产分析纯。

2 方法与结果

2.1 合成路线

合成路线见图1。

2.2 制备

2.2.1 化合物1

取对硝基苯磺酰氯0.45 g（2mmol），溶于无水二氯甲烷10mL中，加入羟基乙酸乙酯0.208 g（2 mmol），冰浴冷却下滴加三乙胺0.14 mL（1 mmol），冰浴中反应2h。反应结束后，搅拌下依次用1mol/LHCl溶液5mL和饱和NaCl溶液5mL，洗涤3次，有机相用无水NaSO4干燥，抽滤，滤液减压蒸馏除去溶剂，得淡黄色液状物，放置冰箱冷冻层结晶，得到黄色固体产物0.466 g。产率79.38％。

2.2.2 化合物2

取KF 5.3mg，溶于0.5mL超纯水后，通过QMA Sep－Pak阴离子小柱，F－被捕获于柱上，继续往柱上通入含Kryptofix 2.2.2和K2CO3的乙腈溶液2mL，将F－洗脱入反应瓶中，加热混合溶液至95℃，减压蒸干，得到干燥的[K/K222]+F－复合物；往反应瓶中加入化合物1（12.4mg）的无水乙腈溶液3mL，95℃加热反应5min；氟化反应完成后，浓缩反应混合物，冷却，加入2mL超纯水，粗产品通过Al2O3Sep－Pak小柱，超纯水淋洗小柱，最后得到的溶液即为化合物2的水溶液。

2.3 分析

2.3.1 化合物1

薄层色谱分析：展开剂为乙酸乙酯－正己烷（1∶5），薄层硅胶层析板GF254，紫外灯显色。可见，原料羟基乙酸乙酯不显色，原料对硝基苯磺酰氯基本完全转化成为产物，产物的 Rf=0.40（图2）。

图2 薄层色谱图

高效液相色谱分析：色谱柱为DiamonsilTMC18柱（250 mm× 4.6mm，5μm），流动相为水－乙腈（30∶70），紫外检测波长210 nm，流速1mL/min，柱温30℃，进样量5μL。结果原料对硝基苯磺酰氯的保留时间为5.68min，化合物1的保留时间为4.88mm（图3）。

图3 高效液相色谱图

氢谱（1H－NMR）分析和质谱（MS）分析：对经柱分离后的合成产物进行1H－NMR分析和MS分析。结果1H－NMR（CDCl3）δ为1.25（t，3H，－CH3），4.20（q，2H，－CH2－CH3），4.75（s，2H，－O－CH2－），8.1～8.5（m，4H，－C6H4－）。MS（m/z）为312（M+23），见图4。

图4 化合物1质谱图

2.3.2 化合物2

色谱柱为DiamonsilTM（钻石）C18柱（250mm×4.6mm，5μm），流动相为水－乙腈（30∶70），紫外检测波长210 nm，流速1 mL/min，柱温30℃，进样量5μL。对氟乙酸乙酯对照品和化合物2进行高效液相色谱分析，结果为氟乙酸乙酯对照品的保留时间为3.694min，化合物2的主峰保留时间为3.691min（图5）。可见，使用化合物1进行氟代反应，并且整个氟代反应过程完全模拟F－18F自动化放化合成，可以制备得到化合物2。

图5 化合物2分析高效液相色谱图

3 讨论

以对硝基苯磺酰氯为原料，合成并得到了化合物1，经过薄层色谱，高效液相色谱，1H－NMR和MS分析，初步确认化合物1即为目标化合物。以化合物1作为前体物，以KF中的F－代替放射性18F－，模拟F－18F自动化放化合成的氟化反应，合成得到的化合物2和对照品经高效液相色谱分析，初步确认化合物2即为目标化合物氟乙酸乙酯。以化合物1作为前体进行氟化反应，合成得到了目标化合物氟乙酸乙酯，达到预期的目的，也初步证明以化合物1作为前体进行全自动化的18F－FAC具有可行性。

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