培美曲塞联合顺铂一线治疗晚期肺腺癌的临床观察

应学明,熊建萍,陈 俊

(南昌大学第一附属医院,南昌 330006)

研究表明,临床上 80%以上的肺癌为非小细胞肺癌(NSCLC),其中约 1/2为肺腺癌,患者就诊时多为晚期(ⅢB～Ⅳ期),只能接受化疗或姑息治疗。大量临床研究证实,以铂类为基础的联合化疗可显著延长晚期 NSCLC患者的生存期,改善其生活质量[1]。为探讨抗代谢类抗癌药培美曲塞(PEM)联合顺铂(DDP)一线治疗晚期肺腺癌的临床疗效,我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择 2007年 9月 ～2009年7月我院收治的肺腺癌患者 55例,男 22例、女 33例,年龄43～75岁、中位年龄 63岁。患者 KPS评分≥70分,均经病理学或细胞学证实为晚期肺腺癌,其中ⅢB期 18例,Ⅳ期 37例；预期生存期≥3个月。治疗前血常规、心电图大致正常。将患者随机分为治疗组 26例,对照组 29例,两组临床资料有可比性。

1.2 治疗方法

1.2.1 化疗方案 治疗组将 PEM 500 mg/m2加入生理盐水 100 ml中静滴 10～30 min,第 1天；DDP 75 mg/m2分第 1～3天给药,每 21 d重复。对照组将多西他赛(DOC)75 mg/m2加入 5%葡萄糖液 250 ml中静滴 1 h,第 1天；DDP用药剂量及时间同治疗组。

1.2.2 预处理及对症治疗 治疗组在治疗前 1 d、当天和治疗后 1 d口服地塞米松 3.75 mg,以减少皮疹发生；治疗前 1周开始口服叶酸 350～1 000μg/d,服至末次化疗结束后 21 d；首次治疗开始前 1周肌注维生素 B121 000μg,治疗期间每 3个周期重复1次。对照组在治疗前 1 d开始口服地塞米松 7.5 mg,每 12 h 1次,连服 3 d,预防水钠潴留综合征发生；治疗当天在静滴 DOC前 30 min先静注地塞米松 10 mg,静滴甲氰咪胍 400 mg,肌注异丙嗪 12.5 mg,预防过敏反应发生。两组化疗前常规给予 5-TH3受体拮抗剂预防呕吐反应,并行常规补液。

1.2.3 剂量调整 每周期化疗前,均按照美国国立癌症研究所常规毒性判定标准(2.0版)评价药物毒性(分 0～Ⅳ级),每周复查血常规及肝、肾功能,记录患者的一般状况和主观症状；当 WBC＜3.0×109/L时行粒细胞集落刺激因子治疗,出现Ⅲ度以上骨髓抑制或肝、肾功能受损时,下周期 PEM或DOC用量减少 25%；如中性粒细胞 ＜1.5×109/L或 PLT＜75×109/L时,推迟化疗时间(不超过 2周)；出现Ⅳ级粒细胞减少时,下周期 PEM或 DOC剂量减少 25%；若出现两次Ⅳ级粒细胞减少则终止治疗。

1.3 观察指标 两组至少完成 2个周期化疗,每 2个周期评价疗效。参考实体瘤的疗效评价标准评价疗效,分为完全缓解(CR)、部分缓解 (PR)、稳定(SD)及进展(PD),CR+PR计算总有效率(RR)。无进展生存(PFS)为一线化疗开始至疾病进展时间。总生存时间为一线化疗开始至死亡或末次随访时间。

1.4 统计学方法 采用 SPSS16.0统计软件,用 χ2检验比较两组近期疗效及毒性反应,Kaplan-Meier法计算中位无进展时间(mPFS)、中位生存时间(MST)。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 随访情况 治疗组随访 15个月,对照组 14.5个月,均无失访者。两组至少完成 2周期化疗,因出现Ⅲ级以上骨髓抑制或Ⅳ级粒细胞下降而减少化疗药物剂量者治疗组和对照组分别有 3、8例,推迟 1周以上时间化疗者分别有 1、5例,无因药物毒性反应终止治疗者。治疗组平均化疗 5.3(2～8)个周期,对照组 4.7(2～7)个周期。

2.2 近期疗效 治疗组 CR 3例,PR 11例,SD 7例 ,PD 5例 ,RR 53.8%；对照组分别为 2、10、10、7例,RR 41.4%。两组 RR比较无统计学差异(χ2=0.860,P＞0.05)。

2.3 远期疗效 治疗组 MST 12.8个月,对照组10.4个月,两组比较有统计学差异(χ2=4.643,P＜0.05)；mPFS分别为 5.5、4.8个月,两组比较无统计学差异(χ2=2.454,P＞0.05)。

2.4 毒性反应 两组血液学毒性主要表现为WBC、中性粒细胞、PLT减少及贫血,血液学毒性总发生率及Ⅲ ～Ⅳ级发生率治疗组分别为 30.8%、7.7%,对照组分别为 75.9%、34.5%；两组比较均有统计学差异(P均 ＜0.05)。非血液学毒性主要表现为胃肠道反应和疲乏,无明显肾毒性和心脏毒性,两组比较均无统计学差异 (P均 ＞0.05)。

3 讨论

肺癌是严重威胁人类健康与生命的恶性肿瘤,因大部分 NSCLC患者就诊时已为局部晚期或晚期,40%～50%出现远处转移,故多失去手术机会[2]。晚期 NSCLC的治疗是以化疗为主的综合治疗,其目的是减轻症状、延长患者生存期。Schiller等[3]研究表明,以铂类为基础联合第 3代抗癌新药治疗NSCLC,近期疗效明显提高,但患者的长期生存仍无明显改善。因此,寻找更有效或毒性反应较小的治疗方法具有重要意义。

DOC是治疗 NSCLC的有效药物之一,对晚期NSCLC一线和二线化疗均有效。国际上多个Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实,DOC治疗 NSCLC的疗效为32%～39%,Ⅲ ～Ⅳ级中性粒细胞减少发生率为75.0%～85.5%。DOC与铂类联用有协同和叠加作用,已作为行为状态评分较好患者的标准一线治疗方案。

PEM为抗代谢类抗癌药,对恶性胸膜间皮瘤一线治疗和 NSCLC二线治疗的疗效较好,且不良反应发生率低。Giorgiol等[4]报道的Ⅲ期临床研究显示,PEM联合 DDP一线治疗 NSCLC,取得与吉西他滨联合 DDP同样的疗效,两组 RR、总生存期、PFS、1 a及 2 a生存率均无统计学差异,但Ⅲ ～Ⅳ级药物相关性血液学毒性前者明显低于后者(尤其是Ⅲ ～Ⅳ级发热性粒细胞减少症和脱发等毒性反应),该研究首次报道了不同组织类型 NSCLC对不同化疗方案的反应,PEM联合 DDP较吉西他滨联合 DDP治疗肺腺癌的疗效好,生存时间延长(12.6个月 vs 10.9个月),试验组中大细胞癌的生存期亦显著好于对照组(10.4个月 vs 6.7个月)。PEM治疗NSCLC的作用机制为阻断嘌呤和嘧啶合成所需的胸苷酸合成酶、二氢叶酸还原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶,使细胞分裂停止于 S期,从而抑制肿瘤细胞生长；因其作用于与叶酸合成有关的多种酶,故被称为多靶点抗叶酸制剂[5]。挪威肺癌协作组[6]采用 PEM联合卡铂与吉西他滨联合卡铂一线治疗晚期 NSCLC患者,该研究以生活质量为主要研究终点,总生存期和毒性为次要研究终点；结果两组生活质量和生存期均无统计学差异,但Ⅲ ～Ⅳ级血液学毒性发生率以吉西他滨联合卡铂者明显增加,说明两种化疗方案治疗 NSCLC的疗效相当,但前者不良反应较轻,特别是在血液学毒性方面。本研究结果显示,PEM联合 DDP与 DOC联合 DDP的近期RR和 PFS相似,但前者生存时间较后者延长,且血液学毒性总发生率及Ⅲ～Ⅳ级发生率低于后者,与Giorgiol等[4]报道结果相似,说明 PEM联合 DDP一线治疗晚期肺腺癌具有更好的生存优势,且不良反应较轻,患者耐受性较好。

总之,本研究认为 PEM联合 DDP一线治疗晚期肺腺癌疗效确切,不良反应轻微,是作为肺腺癌和一般情况较差 NSCLC患者一线治疗的优选方案。

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