特异性溶瘤重组腺病毒 I期临床试验受试者的观察

施 静，刘燕飞

(复旦大学附属肿瘤医院复旦大学上海医学院肿瘤学系，上海 200032)

全世界每年约有 500 000例新发头颈部肿瘤患者，头颈部肿瘤患者一线治疗手段通常采用手术和/或放疗，一线治疗后，约有 1/3的患者会在原病灶处或颈部复发。局部复发是治疗失败的重要原因之一。复发、转移的病灶一般都不可治愈。目前通用的化疗方案的客观缓解率为 30%～40%，肿瘤无进展时间也较短[1-3]。KH 901是利用基因工程手段构建的能选择性地在肿瘤细胞中复制并最后杀死肿瘤细胞的重组腺病毒。同时KH 901还能在感染的肿瘤细胞中表达细胞因子GM-CSF。KH 901是肿瘤的溶瘤疗法和个性化治疗型肿瘤免疫疗法的有机结合。与第一代(今又生)和第二代(安柯瑞)基因治疗产品相比，KH 901是选择性强，作用广谱，兼具肿瘤疫苗作用的新一代肿瘤生物治疗产品[4-5]。

1 临床资料

1.1 对象 2006年 1月—2007年 5月期间，计划入组浅表肿块的头颈部鳞癌患者 22例，实际入组23例。年龄37～70岁;男 20例、女 3例，KPS评分均为 80或 90分。23例受试者均进行安全性评价，其中单次给药 13例，多次给药 10例。23例受试者中，21例完成了KH 901用药、观察计划，其中有2例不符合入组标准或符合排除标准;2例完成了用药，在观察过程中退出;以上 4例病例不进行有效性评价。

1.2 给药剂量 给药剂量分别为 3×1011VP/次，1×1012VP/次，3×1012VP/次，1×1013VP/次。剂量升级规则:每个剂量组入组3例患者，如未发现剂量限制性毒性(DLT)，则升级到下一剂量级;如出现 1例DLT，同一剂量级再入选3例;如某一剂量级出现2例DLT，停止升级，该剂量级的前一剂量视为MTD。同一剂量水平患者群组内，不作剂量升级。超过 1×1013VP/次水平，不作剂量升级。

1.3 治疗方案 单剂量组患者在第 1天局部瘤内注射KH 901，停药观察毒性反应 21 d。多剂量组患者 1周 2次瘤内注射，6次为 1周期，完成最后一次注射后观察毒性反应21 d。

1.4 给药方法 ①每例患者仅选择一个肿瘤灶注射KH 901。如有多个适合注射的病灶，则在最易于操作或体积最大的病灶处注射。②根据病灶部位，患者取适当体位卧于操作床上，常规消毒。③单剂量给药时，仅于单点注射;多剂量组给药时，将瘤体平分为多个象限，每次于 1个象限给药，依次轮流给药。

2 结果

2.1 13例单次给药患者不良事件发生情况 见表1。

2.2 10例多次给药患者不良事件发生情况 见表2。

表1 13例单次给药患者不良事件发生情况

表2 10例多次给药患者不良事件发生情况

2.3 不良事件中，发热和肿块局部疼痛、红肿等炎性反应多被研究者认为与研究药物肯定有关或可能有关。其它被研究者认为与研究药物可能有关的不良事件有:肝酶异常、食欲差、恶心、呕吐、头痛、皮疹和非注射部位破溃渗液。试验过程中，发生严重不良事件 1例，为受试者病理性骨折，转院进行手术治疗，该严重不良事件被研究者判定和试验药物无关，可能是肿瘤疾病本身所导致。按WHO客观有效率评定标准，在进行有效性分析的 19例受试者中，12例评价为“稳定”，7例评价为“疾病进展”。

3 护理

3.1 心理护理和健康宣教 Ⅰ期临床试验是初步的临床药理学及人体安全性评价试验，观察人体对于新药的耐受程度和药代动力学，为制定给药方案提供依据。研究显示，Ⅰ期临床试验患者的获益率为 5%～15%[6]。本组头颈部鳞癌患者为常规治疗后失败或复发，或坚决拒绝现有常规治疗的患者，病期较晚、病情较重，且肿瘤无法治愈。大多数患者心情忧郁，为自己的病情担忧，应同患者加强沟通，经常与患者交流，建立良好的护患关系。引导患者保持乐观积极的心态，鼓励其树立战胜疾病的信心。及时为患者解决力所能及的需求。用药前，责任护士通过通俗易懂的语言向患者及其家属讲解治疗方法及可能出现不良反应，取得患者及家属配合。

3.2 药物准备 治疗前药物需要在-20℃低温保存。为防止反复冻融，使用前即时取出，室温融化，待完全融化后，轻轻混匀，用生理盐水将 KH 901稀释至目标病灶肿瘤体积的20%～30%剂量，稀释后的注射液应尽快使用，如不能使用，应在 4℃保存，最多不超过2 h。具体拟稀释体积，可根据临床实际情况酌情加减。肿瘤的体积按以下公式推算:V(mL)=[最大横径(cm)×最大垂直径(cm)×深度(cm)]/2。先抽取预定剂量的生理盐水，垂直进针抽取 KH 901注射液，以免药液接触瓶盖，造成剂量损失。治疗人员操作时还应注意自身的防护(带好口罩、帽子及防护镜)，防止药液产生泡沫或飞溅出来。如不慎发生手、脸等皮肤及物品污染，立即用 75%乙醇擦拭，再用清水冲洗。飞溅入眼睛、口、鼻等黏膜部位，立即用清水反复冲洗，必要时注射疫苗。配置后的空药瓶切不可随便丢弃，严格按医疗危险垃圾处理。

3.3 注射配合 根据病灶部位，协助患者取适当体位卧于操作床上，常规消毒。给药时，将瘤体平分为 4个象限，每次于 1个象限给药，以不同方向呈星状围绕肿瘤注射用装有KH 901注射液的注射针在预定区域内进针，达一定深度回抽无血后，按所定剂量给药。KH 901应注射在靠近正常组织的肿瘤组织内(远离肿瘤中心 80%)。进针后在皮下调整进针方向进行多点注射。给药后用棉球压迫进针点止血。

3.4 注射后护理 表1、表2显示KH 901注射后不良反应主要表现为轻中度的发热和肿块局部疼痛、红肿等炎性反应，在注射前跟患者做好解释工作，避免引起患者不必要的紧张。

3.4.1 一般护理 进食清淡易消化的高蛋白饮食，多食蔬菜、水果，多饮水。治疗后卧床休息，出现不适反应，及时通知医师对症处理。

3.4.2 发热护理 患者主要出现的不良反应为发热，试验发热患者 13例，1例 0度、1例 1度、11例 2度发热，体温在37.5～40℃之间。注射后一般不予以处理。体温低于38.5℃，给予物理降温及嘱患者多饮水;体温高于38.5℃，可以遵医嘱给予非甾体类退热药物，使用药物后嘱患者多饮水及卧床休息。并每天 3次检测体温直至体温正常。

3.4.3 局部注射部位护理 密切观察注射局部的反应，注射部位保持清洁、干燥，避免使用碱性肥皂，应使用温和沐浴用品;穿全棉、丝质衣物。定期修剪指甲，避免应搔痒、挠抓，引起皮肤破溃。当注射局部出现炎症、水肿时，保持局部清洁干燥。应避免搔痒、异物摩擦等情况，引发局部情况加重并发生全身症状。1例颈部注射部位出现脓性渗出及溃破时，予以每天无菌换药，用生理盐水清洁脓性渗出及无菌敷料覆盖渗出部位，颈部周围保持清洁干燥，促进局部伤口愈合，同时暂停瘤内注射。

3.4.4 疼痛护理 注射局部的炎症、水肿、溃破，由此会引起注射局部的疼痛。做好心理护理，必要时使用止痛药，按三阶梯止痛原则使用，做好用药宣教。3例单次给药致中度疼痛患者及 1例局部脓性渗液患者给予止痛药物治疗。

3.4.5 密切观察病情变化 每1小时巡视病房，了解患者情况。治疗当天应重点交班，观察患者有无不良反应:局部红肿、发热、疼痛等情况。定期检测血常规、肝肾功能，及时发现有无贫血情况并保持常态检测。试验中 1例患者在给药后出现血糖轻度升高，停药后血糖恢复正常，未给予任何处理。

3.4.6 不良反应的护理 在23例患者治疗中，主要不良反应为:发热、贫血、局部疼痛。全身反应为发热、贫血，局部反应:红肿、疼痛。护理人员注意病情观察，注射后观察体温变化以便及时处理，给药及物理降温并进行记录;注意观察肿块局部是否疼痛、红肿，有无脓性渗出并予以处理，给予止痛药物及暂停瘤内注射、局部处理。

4 小结

KH 901是利用基因工程手段构建的能选择性地在肿瘤细胞中复制并最后杀死肿瘤细胞的重组腺病毒。试验目的在于探索 KH 901在头颈癌患者局部瘤内注射的安全性，确定最大耐受性剂量。通过对受试者不良反应观察因而重视发热、局部症状等不良反应;并且加强对症处理及病情观察，同时做好治疗前的宣教及心理支持，提高患者对试验耐受力，从而完成整个临床试验。

[1]AL-Sarraf M，Head and neck cancer-chemotherapy concepts[J].Sem in Oncol，1988，15(1):70-85.

[2]文彩虹，许新华，鲁明骞，等.长春瑞滨联合顺铂治疗晚期头颈部肿瘤的临床观察[J].临床肿瘤学杂志，2007，12(2):103-104，107.

[3]陈怀宇，王晓怀，侯友贤，等.含紫杉醇化疗方案治疗晚期头颈部恶性肿瘤[J].中国癌症杂志，2001，11(4):319-321.

[4]沈富兵，杨春，雷宁，等.特异性溶瘤重组腺病毒KH 901对荷瘤鼠肿瘤生长的抑制作用和表达GM-CSF的研究[J].四川大学学报(医学版)，2007，38(3):386-390.

[5]沈富兵，常建华，杨春，等.特异性溶瘤重组腺病毒 KH 901的体外特异性抗肿瘤作用研究[J].四川大学学报(医学版)，2007，38(1):31-34.

[6]Moore S.A need to try everything:patient participation in phase I trials[J].JAdv Nurs，2001，33(6):738-747.