泻肺化痰活血方对慢性阻塞性肺疾病急性加重期（痰热壅肺证）患者免疫功能的影响

闫国良 熊旭东 李越华 李淑芳

慢性阻塞性肺疾病 （COPD）是常见的慢性呼吸系统疾病，由于其患病人数多，死亡率高，社会经济负担重，已成为一个重要的公共卫生问题。如患者出现症状的加重和（或）需要增加药物治疗，被称为COPD的急性加重（AECOPD）。频繁AECOPD发作可导致患者肺功能的进一步恶化、气道炎症加重和气道定植菌的增加，病情难以逆转。据统计严重AECOPD的住院病死率高达11%[1]，入住ICU者病死率11% ～24%[2]。感染是COPD急性发作的诱因，而机体免疫功能的下降是AECOPD反复发生的内因，如何调节机体的免疫力在AECOPD综合治疗中至关重要。笔者在西药治疗基础上加用泻肺化痰活血方治疗AECOPD，对患者的免疫功能较单纯应用西药治疗具有更好的调节作用。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选取上海市中医医院、上海中医药大学附属曙光医院急诊科、感染科及呼吸科2007年3月-2008年7月AECOPD患者64例，均符合2007年制定的“慢性阻塞性肺疾病诊治指南”制定的诊断标准[3]。随机分为治疗组。治疗组32例，其中男性21例，女性11例；平均年龄（69.54±10.44）岁。对照组32例，其中男性23例，女性9例；平均年龄（69.68±11.20）岁。中医诊断参照文献[4]辨证为痰热壅肺证：咳嗽，气粗息促，或喉中有痰声，痰多质黏色黄，胸胁胀满，面赤，身热，口干欲饮，便秘，舌质红或有瘀斑，舌苔黄腻，脉滑数。中医病情程度判定标准：参照《中药新药临床指导研究原则》[5]制定。证候病情分级以证候涵盖总分的1/3比例分轻中重3级。（证候总分42分），轻度：证候涵盖总分≤14分；中度：证候涵盖总分14～28分；重度：证候涵盖总分＞28分。两组资料差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 纳入标准（1）年龄30～80岁；（2）符合AECOPD诊断标准者。肺功能分级属于Ⅱ～Ⅲ级者；（3）中医辨证属于痰热壅肺者；（4）急性发作病程在3d之内，中医病情程度为轻、中度者。

1.3 排除标准 （1）肺性脑病者或精神病者；（2）COPD急性呼吸衰竭需要机械通气者；（3）COPD伴有严重肝肾功能损害者；（4）过敏体质或对本药已知成分过敏者；（5）妊娠期或哺乳期妇女；（6）凡不符合纳入标准，未按规定用药，无法判定疗效或资料不全等影响疗效或安全性判断者。

1.4 肺功能分级标准[3]Ⅰ级：轻度第1秒用力呼气容积 （FEV1）/用力肺活量 （FVC）＜ 70%，FEV1≥80%预计值，伴有或不伴有咳嗽、咯痰症状。Ⅱ级：中度FEV1/FVC＜70%，50%≤FEV1＜80%预计值，伴有气短等呼吸困难症状。Ⅲ级：重度FEV1/FVC＜70%，30%≤FEV1＜50%预计值，气短加剧，反复出现急性加重。Ⅳ级：极重度 FEV1/FVC ＜70%，FEV1＜30%预计值或FEV1＜50%预计值伴有呼吸衰竭。

1.5 治疗方法 对照组予低流量氧疗、抗感染、解痉、平喘、化痰、调节水/电解质及酸碱平衡、营养支持等综合治疗方法。10d为1疗程。治疗组在西药治疗基础上加用泻肺化痰活血方（葶苈子15g，川芎9g，黄芩15g，川贝母 9g，知母 12g）水煎服，每日 1 剂，疗程 10d。

1.6 观察指标 （1）临床证候记分法：分为主症（咳嗽、咯痰量、气喘），次症（发热、胸闷、心悸及肺部体征），两种记分方法。按轻、中、重，记分权重依次为主症0、2、4、6 分；次症 0、1、2、3 分。分别于治疗前，治疗后3、5、10d 观察记录。（2）血气分析：分别于治疗前、治疗后第5日、第10日采集股动脉血0.5mL，肝素抗凝，进行动脉血气分析观察并记录。（3）免疫指标：于治疗前和治疗后10d空腹抽取静脉血2mL送检CD3、CD4、CD8、NK 细胞、IgA、IgM、IgG。

1.7 疗效标准 临床治疗疗效评定标准，参照《中药新药临床研究指导原则》制定的中医证候疗效判定标准，将临床疗效分为临床控制、显效、有效及无效。

1.8 统计学处理 应用SPSS11.5统计软件，计量资料以（±s）表示，采用 t检验和χ2检验。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较 见表1。结果示两组临床疗效相当（P ＞ 0.05）。

表1 两组临床疗效比较 n（%）

2.2 两组症状、体征积分比较 见表2。两组在治疗后第5日、第10日主要症状积分较治疗前明显降低，治疗组在治疗后第10日肺部体征积分较治疗前明显降低，治疗组治疗后第10日痰量、气喘积分较对照组明显降低。

表2 两组发热及肺系症状、体征积分比较（分，± s）

表2 两组发热及肺系症状、体征积分比较（分，± s）

与本组治疗前比较，*P＜0.05，**P＜0.01；与对照组比较，△P＜0.05。下同

组别治疗组（n=32）对照组（n=32）时间 （d）0 51 0 0 51 0发热1.39±1.27 0.69±1.05*0.58±0.86**1.86±1.31 1.22±1.23**0.97±1.03**咳嗽4.82±1.33 4.24±1.27**1.92±1.04**5.08±1.02 4.76±1.89**2.03±0.96**痰量5.22±0.99 4.09±1.12**2.63±1.32**△5.18±0.98 4.13±1.14**3.57±1.73**气喘4.78±2.46 3.04±2.15**1.48±1.24**△4.84±2.76 3.18±1.92**2.74±1.33**肺部体征3.04±1.32 2.46±1.21 1.38±0.98*3.68±1.60 3.14±1.47 2.04±1.33

2.3 两组治疗前后血气分析比较 见表3。治疗组在治疗后动脉血氧分压 （PaO2）、动脉血氧饱和度 （SaO2）较治疗前上升明显，动脉血二氧化碳 （PaCO2）下降明显；对照组治疗后PaO2、SaO2较治疗前上升明显；治疗组PaCO2下降较对照组明显。

2.4 两组细胞免疫比较 见表4。治疗组CD8下降，CD4/CD8上升较治疗前明显，治疗组治疗后CD8较对照组下降明显。

表3 两组治疗前后动脉血气比较 （± s）

表3 两组治疗前后动脉血气比较 （± s）

组别PaO2（mmHg）PaCO2（mmHg）SaO2（%）治疗组（n=32）对照组（n=32）治疗前治疗后治疗前治疗后73.31±14.58 93.09±13.55*72.98±15.04 92.81±18.21*48.93±9.81 38.56±7.98*△49.21±11.17 48.65±12.58 90.60±4.28 97.12±1.95*91.70±5.19 94.28±1.31*

表4 两组T细胞亚群变化比较 （%，± s）

表4 两组T细胞亚群变化比较 （%，± s）

指标CD3 CD4 CD8 CD4/CD8 NK细胞治疗前55.64±17.22 26.08±17.75 36.84±16.80 1.18±0.94 18.78±10.36治疗后61.61±11.92 32.64±14.12 21.52±6.11*△1.69±0.91*△16.81±11.73治疗前56.67±15.27 31.57±12.57 34.51±9.10 1.45±0.79 14.90±10.40治疗后54.63±17.22 33.09±11.20 31.50±9.03 1.41±0.57 14.09±8.53治疗组（n=32） 对照组（n=32）

2.5 两组体液免疫指标比较 见表5。两组治疗前后体液免疫指标无明显差异。

表5 两组体液免疫指标比较 （g/L，± s）

表5 两组体液免疫指标比较 （g/L，± s）

指标IgG IgM IgA治疗前10.28±2.92 1.98±0.75 2.83±1.36治疗后9.61±3.92 1.14±0.12 2.32±1.01治疗前10.67±5.27 1.59±0.47 2.91±1.13治疗后9.63±5.22 1.54±1.09 2.53±1.41治疗组（n=32） 对照组（n=32）

3 讨论

感染是AECOPD发作的重要诱因。研究显示，早期AECOPD并不常见，但当中重度肺功能发生损害时，其发作频率明显增加，如但当FEV1＞1.5L，每年AECOPD ＜1次，如FEV1＜1.25L，每年AECOPD的次数将＞2.5次[6]。频繁发生AECOPD导致肺功能的进一步恶化、气道炎症加重和气道定植菌的增加，最后导致肺组织和肺血管等出现结构性改变而难以逆转。目前仍没有阻止COPD患者肺功能持续降低的疗效确切的方法。药物治疗的重点在于早期干预AECOPD，缩短发作时间，改善症状和减少并发症。近年来，西医针对AECOPD的治疗主要包括氧疗、抗生素、营养支持、呼吸兴奋剂、激素等。而针对气道炎症反应的药物和医疗设备因为副作用大和价格昂贵限制了应用。但中医学以其独特的思路和诊疗方法，在治疗COPD急性加重方面具有一定的优势。

根据其临床表现，中医学认为AECOPD属“咳嗽”、“喘证”、“肺胀”、“水肿”等范畴。其病因病机非常复杂，但近年来对其总体认识趋于一致，即本虚基础上感受外邪，痰浊与瘀血交阻。痰、热、瘀为其病机特点。笔者在多年临床工作基础上，结合文献研究，最终以泻肺化痰、活血祛瘀为法，创立泻肺化痰活血方，药用生葶苈子、黄芩、川芎、川贝母、知母。方中以葶苈子为君，其味辛、苦，性寒，专泻肺中水饮及痰火而平喘咳，具有泻肺降气，祛痰平喘，利水消肿之功。《开宝本草》谓其“疗肺壅上气咳嗽，定喘促，除胸中痰饮”。黄芩为臣，入肺经，清肺泻火化痰，专治痰热壅肺。川芎为血中气药，具有通达气血，明·倪朱谟《本草汇言》谓“上行头目，下调经水，中开郁结，血中气药”。川芎在大量性寒之剂中去性取味，取活血开郁散结之效。川贝母和知母组成二母散，具有清热化痰、润肺止咳。全方共奏清泻肺热，化痰降逆之效。本研究在西医综合治疗基础上加用泻肺化痰活血中药治疗AECOPD痰热壅肺证，并与单纯西医综合治疗组对照，结果，治疗组的总有效率为84.38%，对照组的总有效率为68.75%。治疗组总有效率高于对照组，但经统计学分析两组差异无统计学意义，考虑可能与样本量小有关。在症状改善方面，治疗组在减少痰量、减轻气喘方面优于对照组。说明泻肺化痰活血中药能够明显缓解临床症状，减轻患者痛苦。通过泻热化痰，以绝热灼津液成痰之路及活血祛瘀，以行气血使肺之宣降功能渐复，气喘之症得缓。但咳嗽、胸闷、心悸等症状改善与对照组无明显差异，我们还需进一步探讨，以求更好配伍方药。

COPD患者均存在不同程度的通气功能和换气功能障碍。本文研究显示，治疗组在治疗后第5日、第10日PaO2及SaO2较前明显增加，PaCO2明显下降。对照组治疗后第10日PaO2及SaO2较前明显增加。两组治疗后比较，治疗组PaCO2下降明显优于对照组。结果表明，泻肺化痰活血法联合西医综合治疗能较好改善患者的通气功能，同时随着通气功能的改善，患者的氧合情况较前好转，说明患者换气功能也得到一定的改善。肺功能的改善并不通过抗菌、抗炎，可能存在其他的原因，尚需进一步探讨。

体液、细胞免疫是人体非特异性免疫的重要组成部分，它具有免疫监视、防御病毒及细菌感染的作用。T淋巴细胞是一具有多功能的复杂群体，在免疫调节和细胞免疫中发挥重要作用。研究显示，在T细胞亚群中，CD4、CD8的数量和适当的比例是免疫调节的关键，CD4/CD8比值降低是机体免疫功能下降的重要标志，其下降程度与疾病的严重程度和预后不良密切相关[7]。文献报道，肺心病急性加重期，外周血CD4降低、CD8增高，导致 CD3、CD4/CD8比值下降[8，9]。另外，CD4可辅助B细胞产生抗体，包括对多克隆刺激产生免疫球蛋白，以及对特异性抗原的刺激产生抗体。CD4细胞减少可造成淋巴因子协助B细胞产生抗体和辅助其他淋巴细胞的功能减弱。NK细胞也是一种效应细胞，能直接作用于靶细胞而发挥作用。因此，细胞免疫功能在呼吸道疾病中非常重要。IgM和IgG以高浓度分布全身，是全身性体液免疫反应的主要效应分子。IgM主要在脾脏和淋巴结中产生，主要分布于血液中，是高效能的抗微生物抗体，具有杀菌、溶菌、促吞噬和凝集作用。IgG在血浆和组织液中各占一半，发挥抗感染、中和毒素及调理作用。血清型IgA主要由肠系膜淋巴组织中的浆细胞产生，分泌型IgA是呼吸道外分泌的主要免疫球蛋白，在黏膜局部抗感染免疫中起重要作用。本研究显示，AECOPD患者外周血T淋巴细胞亚群CD3，CD4，CD4/CD8均有所下降，而CD8和NK细胞升高。治疗后治疗组CD8较对照组下降明显，CD4/CD8比值较对照组上升明显。说明AECOPD患者存在细胞免疫功能下降的情况，通过应用泻肺化痰活血方治疗能提高患者的细胞免疫功能。本研究未发现治疗前后免疫球蛋白IgG、IgA、IgM的变化，这与以往报道IgG、IgA、IgM 在 AECOPD 中降低不符[10，11]，还需进一步研究。COPD的发生、发展及转归与机体免疫功能密切相关，如何提高患者机体免疫功能，减少AECOPD的发作次数，减轻肺功能损伤是临床工作者值得重视和关注的问题。

[1]Seemungal TA，Donaldsen GC，Bhowrnik A.et al.Time course and recovery of exacerbations in patients with chronic obstructive pulmonary disease[J].Am JRespir Crit Care Med，2000，161：1608 ～ 1613.

[2]Buhl R，Farmer SG.Currentand future pharmacologic therapy of exacerbations in chronic obstructive pulmonary disease and asthnla[J].Proc Am Thorac Soc，2004，1：136 ～142.

[3]中华医学会呼吸病学分会慢性阻塞性肺疾病学组.COPD诊治指南（2007年修订版）[J].继续医学教育，2007，21（2）:31 ～42.

[4]陈佑邦，王永炎.中医急症医学[M].福州：福建科学技术出版社，1995:103，452 ～456.

[5]中华人民共和国卫生部.中药新药临床指导研究原则[M].北京:中国医学科技出版社，2002:54～58，80.

[6]Burge S，Wedzicha JA.COPD exacerbations：definitions and classifications[J].Eur Respir JSuppl，2003，41：46s ～ 53s.

[7]Syrjala H，Surcel HM，Ilonen J.Low CD4/CD8 T lymphocyte ratio in acute myocardial infarction[J].Clin Exp Immunol，1991，83（2）:326 ～ 328.

[8]苗小俐，李艳华，程峰，等.肺心病患者-内啡肽与细胞免疫变化关系的研究[J].标记免疫分析与临床，2001，8（4）:215 ～217.

[9] 李艳华，张聪敏，石玉珍，等.肺心病急性加重期HPAA与细胞免疫变化的关系[J].基础医学与临床，2001，21（1）:58～61.

[10]黄美健，冷报浪，梁斌，等.慢性阻塞性肺疾病不同病期细胞免疫功能的临床研究[J].浙江临床医学，2004，6（8）：664～665.

[11]张贻雯，刘刚.益气补肾汤提高慢性阻塞性肺疾病患者体液免疫的研究 [J].实用中西医结合临床，2006，6（5）:19～20.