手性TADDOLate-TiClX催化的C,N-二苯基硝酮与1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺的1,3-偶极环加成反应的研究

翟多奇， 刘 波

（哈尔滨理工大学 化学与环境工程学院，黑龙江 哈尔滨 150040）

手性TADDOLate金属催化剂催化的硝酮与缺电子烯烃的1,3-偶极环加成反应越来越受到研究者的重视［1-4］。TADDOLate-TiClX手性金属催化剂是由天然存在的L-酒石酸经过一系列反应制得。

由于C,N-二苯基硝酮具有较稳定的结构，即使在回流状态下也不会发生自身的二聚反应，因此比较广泛地应用于1,3-偶极环加成反应中。本文选用C,N-二苯基硝酮这种偶极体作为研究对象。

由于分子中具有β-二酮结构的烯烃可以与手性金属催化剂形成螯合物，使其与1,3-偶极试剂的环加成反应具有良好的立体选择性，因而被广泛应用于硝酮的不对称1,3-偶极环加成反应的研究中，此类化合物成为催化不对称1,3-偶极环加成反应研究以及具有光学活性的五员杂环化合物合成的重要试剂。本文选用1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺作为亲偶极体。

C,N-二苯基硝酮与1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺的1,3-偶极环加成反应可产生两种非对映异构体endo和exo，每种非对映异构体包含两个对映异构体（如图1所示）。

图11 -N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺与C,N-二苯基硝酮的反应Fig.1 Reaction of C,N-diphenylnitrone and 1-N-（（E）-2-butenoyl）succinimide

1997年，Gothelf等报道了 1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺应用于硝酮的不对称1,3-偶极环加成反应的催化效果［5］。然而他们没有分离出环加成产物，而是采用与肼反应得到其衍生物进行催化效果的测定。尽管其endo/exo选择性很高，但是对映体选择性仅为72%ee。

本文设计并合成一种新型手性TADDOL配体，与两种钛试剂得到两种手性金属催化剂，用于该1,3-偶极环加成反应，考察其对反应立体选择性的影响。

1 实验部分

1.1 试剂与仪器

实验所用的所有试剂均为分析纯，溶剂的干燥和纯化均按文献［6］方法处理。薄层色谱硅胶预制板和快速硅胶柱层析用硅胶均由烟台化学工业研究所生产。分析测试仪器：核磁共振谱用Bruker Avance-300MHz核磁共振仪记录，TMS为内标。液相色谱用日本Hitachi公司L-7000高效液相色谱仪，配有Hitachi L-7100泵、Hitachi L-7420 UV-检测器及浙大N2000工作站。手性柱为Daicel公司的Chiralcel OD-H（4.6mm×250mm）手性柱。

1.2 手性TADDOL配体的合成

在带有索氏提取器和回流冷凝管的100mL圆底烧瓶中加入15gL-酒石酸，60g无水乙醇和1g已碾碎的NaHSO4·H2O，并在索氏提取器中用滤纸小心内载10g无水MgSO4，升温使反应物回流。通过NaOH标准溶液滴定定量反应液判断终点。回流15h后停止加热，冷却，抽滤除催化剂。将反应液45℃旋蒸除去乙醇，回收溶剂。将剩余物用60mL乙酸乙酯溶解，用饱和NaCl溶液洗涤至中性，油层用MgSO4干燥4h。过滤，45℃再旋蒸4h，得到浅黄色液体L-酒石酸二乙酯14.1g，收率为 68.5%。

10gL-酒石酸二乙酯（48.5mmol），5.1g苯甲醛（48.5mmol），0.28g 催 化 剂 一 水 合 对 甲 苯 磺 酸（1.5mmol）和50mL环己烷加至100mL圆底烧瓶中，带水回流16h。35℃旋蒸除环己烷。稍冷，将剩余物用50mL乙醚溶解，用K2CO3饱和水溶液洗涤至中性，用水洗油层。油层用MgSO4干燥4h。过滤，旋蒸除去乙醚。用适量的无水乙醇重结晶。过滤。30℃真空干燥得3.6g产物（+）-2,3-O-亚苄基酒石酸二乙酯，收率为25.2%。

图2 TADDOL的合成路线Fig.2 Synthetic route of TADDOL

先将镁条上的氧化物除去，在无水无氧，N2保护条件下，在100mL三口烧瓶内加入1.2455g镁条（51.9mmol）和一小粒I2，然后滴加7.2866g2-溴噻吩（44.7mmol）和30mL四氢呋喃的溶液，先滴加3mL左右溶液，加热。I2的颜色消失，反应即引发完毕，开始缓慢滴加剩余的2-溴噻吩的四氢呋喃溶液，通过适当调节加热电压保持反应物正常沸腾和回流，大约90min滴加完毕，继续加热回流1h，反应完毕冷却至室温，N2保护下储存。

冰浴冷却上述格氏反应体系，在N2保护下缓慢滴加 3.1g（+）-2,3-O-亚苄基酒石酸二乙酯（10.5mmol）和30mL四氢呋喃的稀溶液，大约40min滴加完毕，继续在冰浴下搅拌30min。薄层色谱（TLC）检验终点，0℃下小心加入氯化铵饱和水溶液，滴加完毕控制pH在7～8之间。用旋转蒸发仪小心蒸干四氢呋喃。用乙醚萃取，水层萃取两次，合并油层。油层用饱和NaCl溶液洗涤后，用无水MgSO4干燥4h。过滤，浓缩。柱层析得到2.44g浅黄色无定型目标产物（4R,5R）-（+）-2- 苯基 -α,α,α',α'- 四噻吩基 -1,3- 二氧环戊烷-4,5-二甲醇。收率为43.2%。1H-NMR（CDCl3）：δ 3.53（s,1H），4.19（s,1H），4.91（d,1H,J=5.3Hz），5.09（d,1H,J=5.3Hz），5.59（s,1H），6.91-7.38（m,17H）。

1.3 手性TADDOLate-TiClX的合成

图3 TADDOLate-TiClX的合成路线Fig.3 Synthetic route of TADDOLate-TiClX

在无水无氧条件下，通入氮气，加入3mL精制的正己烷和1.35gTi（O-i-Pr）4，室温下注射滴加0.9gTiCl4，控制体系温度在40℃以下，室温搅拌10min后静置6h。无水无氧条件下快速移走上清液，并用精制的正己烷洗涤（1mL×2）。再加入2mL正己烷，加热回流，待固体全部溶解，冷却，氮气保护下密封过夜。快速吸走上清液，用2mL正己烷洗涤固体（以上操作均需在氮气保护下进行）。室温下抽真空30min，快速将固体取出，得Ti（O-i-Pr）2Cl2。置干燥器中备用。使用前，用精制CH2Cl2配成0.05mol/L的溶液。

在无水无氧条件下，氮气保护，在定量Ti（O-i-Pr）2Cl2的 CH2Cl2溶液（1mL,0.05mmol）中加适量的 CH2Cl2稀释至 25mL，再加入 TADDOL配体（0.0296g,0.055mmol），溶液室温搅拌半小时，得手性TADDOLate-TiCl2的CH2Cl2溶液。待用。

在无水无氧，氮气保护条件下，将等摩尔的对甲苯磺酸银和Ti（O-i-Pr）2Cl2的CH2Cl2溶液加入烧瓶中，室温下搅拌15min。在另一个烧瓶中加入1.1倍摩尔量的TADDOL配体和适量的CH2Cl2，将该悬浊液用Millex过滤器过滤滴加到反应中，搅拌半小时，得手性TADDOLate-TiCl（OTos）的CH2Cl2溶液。备用。

1.4 催化反应的一般过程

无水无氧条件下，向TADDOLate-TiClX的CH2Cl2溶液中加入1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺（0.5mmol）和 C,N- 二苯基硝酮（1.2mmol），室温搅拌，TLC监控反应。展开剂石油醚/乙酸乙酯为1/1（体积比，下同）条件下，endo-异构体的比移值为0.5左右，exo-异构体的比移值为0.7左右。10mL5%甲醇的二氯甲烷溶液终止反应，柱层析除去二苯硝酮后，流动相石油醚/乙酸乙酯为1/2条件下长时间洗脱，得到粗产物，通过其1H-NMR测得endo/exo值。再次柱层析，梯度洗脱。流动相石油醚/乙酸乙酯为5/1条件下得exo-异构体，流动相石油醚/乙酸乙酯为1/2条件下得endo-异构体。核磁分析产物。

endo- 异构体：黄色固体，1H-NMR（CDCl3）：δ 1.47 （d,J=6.0Hz,3H），2.27-2.44 （m,4H），4.27（dd,J=10.8Hz,9.0Hz,1H），4.66（d,J=10.8Hz,1H），5.01（dd,J=9.0Hz,6.0Hz,1H），6.87-6.90（m,3H），7.09-7.12（m,2H），7.21-7.36（m,5H）。

exo- 异构体：黄色固体，1H-NMR（CDCl3）：δ 1.55（d,J=6.0Hz,3H），2.44-2.61（m,4H），4.16（dd,J=8.4Hz,8.4Hz,1H），4.68（dd,J=8.4Hz,6.0Hz,1H），4.83（d,J=8.4Hz,1H），6.94-6.97（m,3H），7.20-7.47（m,7H）。

endo与exo的比值通过柱层析得到除去二苯硝酮后的粗产物，由endo-异构体和exo-异构体5位的甲基上三个氢在1H-NMR（endo 1.47（d,J=6.0Hz,3H），exo1.55（d,J=6.0Hz,3H））的积分面积确定。

产物exo的ee值可使用手性OD-H柱，由高效液相色谱仪测得。采用流动相：正己烷/异丙醇＝85/15；流速：0.8mL/min；检测波长：254nm。在此条件下exo的一对对映异构体的保留时间分别为48.0min和59.6min（见图 4）。

图4 外消旋exo-异构体的液相图谱Fig.4 HPLC of racemic exo isomer

2 结果与讨论

对手性TADDOLate-TiClX催化的C,N-二苯基硝酮与1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺的1,3-偶极环加成反应，本文考察了不同催化剂、催化剂的量的影响，实验结果见表1。

表1 TADDOLate-TiClX催化环加成反应的实验结果Table 1 The result of cycloaddition reaction catalyzed by TADDOLate-TiClX

在没有催化剂参与的情况下，该反应很缓慢，在10℃下反应144h，烯烃转化率不足30%。CH2Cl2中回流（40℃）下反应24h后转化率也不高，仅70%左右，但是endo/exo选择性较好，达到18/82，exo为主要产物。

在1,3-偶极环加成反应的研究中，人们普遍认为：硝酮与缺电子烯烃的反应是由HOMOdipole-LUMOalkene相互作用控制；琥珀酰亚胺类烯烃与手性金属催化剂形成稳定双齿螯合物，使其LUMO能量降低，从而使HOMOdipole-LUMOalkene的能量差比未螯合的烯烃HOMOdipole-LUMOalkene的能量差小，使反应加速进行；手性基团修饰的金属催化剂中的金属与缺电子烯烃中的羰基氧螯合，产生手性诱导效应，再与硝酮反应，生成高立体选择性的环加成产物。

修饰金属化合物的手性基团中含有杂原子时，杂原子由于存在外层孤对电子，所以会和烯烃中的羰基氧竞争，也与金属配位，使金属催化剂进一步被手性基团束缚，从而影响对映体选择性。

本文报道的催化剂TADDOLate-TiClX中金属原子为Ti（IV），其价电子排布为3d24s2，成四价后仍存在两个空轨道，可与烯烃中两个羰基氧形成六配位的八面体构型，从而大大降低最低空轨道LUMOalkene的能量；手性金属催化剂的手性基团中均含有S原子，其3p轨道上存在孤对电子，也可与Ti（IV）配位，从而束缚金属原子，提高催化反应的对映体选择性。

在相同的催化剂TADDOLate-TiCl2，相同溶剂CH2Cl2作用下，随着催化剂量的增加，改善了endo/exo选择性，同时影响了对映体选择性。当催化剂的量由10mol%增加到25mol%时，主产物exo-异构体的ee值由55%大幅提高至97%。同时endo/exo值达到了10/90，这表明25mol%TADDOLate-TiCl2使得反应高立体选择性地从四个异构体（endo和exo各两个）中得到接近唯一的一个异构体（exo中的一个，在液相图谱中保留时间靠前）。然而，当催化剂的量继续增加至50mol%，尽管endo/exo选择性也继续增加到5/95，但是主产物exo-异构体的对映体选择性并没有随之增加，仅为84%ee。这可能和副反应有关。因为在实验过程中，我们发现50mol%TADDOLate-TiCl2催化的反应颜色由黄逐渐变黑。

本文还考察了不同催化剂对C,N-二苯基硝酮与1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺的1,3-偶极环加成反应的影响。其中的一个Cl原子被体积更大的OTos基团取代，手性金属催化剂TADDOLate-TiCl（OTos）与 1-N-（（E）-2- 丁烯酰基）琥珀酰亚胺的双齿螯合物，相比于TADDOLate-TiCl2来说，空间位阻效应更大。因此C,N-二苯基硝酮进攻该烯烃更难得到endo-环加成产物，从而提高endo/exo选择性，同时也提高了对映体选择性。实验数据表明，相同催化剂的量（10mol%），相同溶剂CH2Cl2作用下，手性金属催化剂TADDOLate-TiCl（OTos）比TADDOLate-TiCl2，提高endo/exo选择性由15/85至5/95；同时大幅提高了对映体选择性由55%ee至87%ee（液相图谱见图5）。

图5 在10mol%手性TADDOLate-TiCl（OTos）催化下exo-异构体的液相图谱Fig.5 HPLC of exo isomer obtained by 10mol%chiral TADDOLate-TiCl（OTos）catalytic reaction

当催化剂 TADDOLate-TiCl（OTos）的量超过25mol%时，烯烃1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺发生分解，导致无环加成反应发生。

3 结论

本文以L-酒石酸为起始原料，经过酯化、缩醛保护、格氏试剂还原三步首次合成了一种含噻吩环的手性配体TADDOL，通过与两种的钛试剂络合得到了两种催化剂。使用这两种催化剂，本文研究了TADDOLate-TiClX对C,N-二苯基硝酮与1-N-（（E）-2-丁烯酰基）琥珀酰亚胺的1,3-偶极环加成反应的催化作用。本文首次分离并鉴定了该环加成产物，摸索了环加成产物的两种非对映体在手性OD-H柱条件下的高效液相条件。该催化反应可以在144h内完成，endo/exo和对映选择性最高值分别达到为5/95和97%ee。

催化剂的量对反应的立体选择性，尤其是对映体选择性有着非常重要的影响。当催化剂TADDOLate-TiCl2的量为10mol%时，反应endo/exo选择性为15/85，主产物exo-异构体的ee值为55%；当催化剂TADDOLate-TiCl2的量为25mol%时，反应endo/exo选择性为10/90，主产物exo-异构体的ee值达97%，为该反应目前最大ee值。

不同催化剂对反应选择性有着很大影响。当催化剂 TADDOLate-TiCl（OTos）的量为 10mol%时，反应endo/exo选择性达到5/95，主产物exo-72的ee值也达到了87%。而在10mol%空间位阻效应较小的金属络合物TADDOLate-TiCl2催化下，反应endo/exo选择性和对映体选择性分别为15/85和55%ee。

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