乙肝患者阿德福韦酯基因型耐药的临床研究

周延平

（河南省南阳市第二人民医院住院部药房，河南南阳 473000）

耐药是乙肝长期抗病毒治疗的严重的临床问题，其可导致病毒学反弹、生化学反弹，发生血清学复发；肝病进展，如可能发生肝病急性加重和肝衰竭、需要肝移植或死亡；使乙肝肝移植因抗病毒耐药而失败。病毒耐药还可影响后续抗病毒治疗的疗效，使疗效不佳或对后续治疗耐药率增高，此外还可能导致耐药病毒的传播[1]。阿德福韦（ADV）是一种单磷酸腺苷的无环核苷类似物，临床上常将阿德福韦酯用作慢性乙肝初治患者的一线药物，并且作为拉米夫定耐药患者的首选治疗药物。本文就阿德福韦在治疗乙肝患者过程中出现基因型耐药行归纳性研究，总结如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

我院2001年3月～2006年3月收治入院的慢性乙肝患者300例，均接受阿德福韦酯治疗，其中，男122例，女178例；年龄最大67岁，最小23岁，平均45岁；用药时间为1～3年。治疗期间患者的饮食习惯及生活方式不变，不使用其他抗肝炎病毒类药物。于服药前及服药过程中测定并记录观察指标，本组患者间年龄、性别等基本情况相似，具有可比性。

1.2 方法

该研究共纳入300例接受ADV治疗的慢性乙肝患者，每日口服阿德福韦酯10 mg，平均治疗18个月。患者基线HBV-DNA平均水平为7.4 log10 copies/ml。生化学和病毒学指标每2～3个月评估1次。采用高通量光谱基因分型法（RFMP）检测 ADV 的耐药基因型[2]。

1.3 统计学分析

应用SPSS 13.0统计软件进行数据分析，数值的比较采用t检验，P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

300例患者治疗前的HBV-DNA平均水平为7.4log10 copies/ml。经1～3年治疗后其血清HBV-DNA水平和基因型耐药率见表1。

表1 治疗后其血清HBV-DNA-水平和基因型耐药率变化[n（%）]

3 讨论

基因型耐药为核苷（酸）类似物耐药变异相关概念之一，准确的定义是出现了导致药物靶位氨基酸变异的单核苷酸变异，这些变异在体外的表型分析研究中被证实与抗病毒药物耐药相关。通常通过对治疗中发生病毒学突破的患者治疗前后HBV株的核苷酸及其编码的氨基酸比较分析而确定是否存在基因型耐药，阿德福韦酯只要1个位点突变就足以发生突变，基因屏障低[3]。Liaw等进行的研究确定了rtN236T和rtA181V变异与阿德福韦耐药有关。阿德福韦耐药相关的变异发生率 0～48 周为 0（0/629），49～96 周为 2%（6/293），97～144周为1.8%（3/163），3年的累计发生率为3.9%。但同时阿德福韦酯也显示了抗HBV作用，其血清HBV-DNA下降的中位数为4.3 log10 copies/ml。含DNA多聚酶突变（rtT128N和rtR153Q或rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的HBV变异株[4]。

抗病毒药物耐药是乙肝长期治疗中的一大临床难题，耐药的发生降低了疗效，减少了肝硬化患者生存时间。需要进行密切监测。在核苷类似物初治患者中，通过使用强效抗病毒药，使用高耐药基因屏障的抗病毒药物，以提高患者的依从性等，可以将HBV耐药时间延迟及降低耐药率。阿德福韦酯同样具有更加良好的安全性和耐受性，治疗后能获得长期的病毒抑制、维持生化指标正常和肝脏组织学改善，加上病毒耐药出现晚且发生率低（如HBeAg阴性患者中所见），使得阿德福韦酯成为治疗乙肝病毒感染的重要药物，是慢性乙肝相关肝病长期治疗的一个很好选择。当耐药发生后，应考虑使用强效的抗病毒药物或联合治疗。

[1]何建文,何丽芳,姚忻,等.乙型肝炎病毒全基因组研究的新方法[J].中华传染病杂志,1998,2(15):2.

[2]Peters M,Hann HW,Martin P,et al.Adefovir dipivoxil alone and in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistance chronic hepatitis B[J].Gastroenterology,2004,126(1):91-101.

[3]Ghany M,Lutchman G,Kleiner D,et al.Lamivudine and adefovir versus adefovir alone for HBeAg-positive chronic hepatitis B[J].Hepatology,2005,42(4 Suppl 1):591A(Abstract 1005).

[4]Kanwal F,Farid M,Martin P,et al.Treatment alternatives for hepatitis B cirrhosis:a cost-effectiveness analysis[J].Hepatology,2005,42(4 suppl):351A(Abstract 393).