半剂量并递减依那西普联合常规用药治疗强直性脊柱炎的短期临床观察

彭文锋，陈进伟，毛 妮，高洁生，李 芬，田 静（中南大学湘雅二医院风湿免疫科，湖南 长沙 410021）

强直性脊柱炎（ankylosing spondylitis, AS）是一种以中轴关节病变为主，并可累及外周关节及内脏和其他组织的慢性进展性炎症性疾病。临床上以骶髂关节炎、肌腱端炎和脊柱炎为特点，严重时导致患者躯体功能丧失和残疾。TNF-α是一种主要由单核细胞、巨噬细胞和淋巴细胞分泌的多效性细胞因子，可诱生自身和IL-1、IL-6等其他细胞因子，增加HLA-Ⅰ、Ⅱ类抗原的表达，促进T、B细胞增殖与活化及免疫球蛋白的合成，具有广泛的诱导炎症和免疫调节功能，是目前公认的AS发病中的重要致炎因子[1]。依那西普是一种重组可溶性TNFp75受体二聚体融合蛋白，能阻断TNF-α的作用，减低TNF-α诱发的炎症，目前已用于类风湿关节炎（rheumatoid arthritis, RA）和AS等疾病的治疗，其通常用法为皮下注射25 mg，每周2次。研究表明：依那西普负荷剂量治疗活动性AS患者能够产生快速、显著和持续的疗效[2-4]。考虑到依那西普与其他抗风湿药联用后可产生协同作用，利用这种协同作用，减少依那西普的剂量也可能达到相似的治疗效果。我们进行了一项为期12周的随机、常规治疗对照的临床研究，以评价半剂量并递减依那西普联合常规用药治疗AS的疗效和安全性。

1 对象与方法

1.1 研究对象

病例来源于2007年5-8月在中南大学湘雅二医院风湿免疫科门诊及病房的AS患者100例。病例选择标准：符合1984年纽约修订标准确诊的AS患者，病情处于活动期，即脊柱炎症的视觉评分≥30，以及脊柱痛、患者对疾病活动度总体评价和躯体功能3个方面至少有2个的视觉评分≥30[5]，并且要求患者能够完全理解并正确填写有关问卷，AS患者在入选前3个月内没有使用激素及其他免疫抑制药物治疗史。病例排除标准：完全脊柱强直患者、合并病毒性肝炎、肝硬化、严重肝肾功能不全、严重营养不良、甲状腺疾病以及活动性结核病。所有临床资料的采集均获得受试对象的知情同意。

1.2 分组及给药

符合入选标准的AS患者，采用随机数字法随机进入依那西普联合治疗组和常规治疗组。常规治疗组：甲氨蝶呤+羟氯喹+柳氮磺胺吡啶+非甾体类消炎止痛药。依那西普联合治疗组：常规治疗组药物+依那西普（用法：第1～4周，每次25 mg，皮下注射，每周1次；第5～8周，每次12.5 mg，皮下注射，每周1次；第9～12周，每次12.5 mg，皮下注射，每10天1次，复诊时视病人情况给予或停用消炎止痛药）。

1.3 临床观察及疗效评价指标

临床观察指标：（1）国际强直性脊柱炎评估工作组（ASAS）反应指标；（2）Bath AS疾病活动性指数（BASDAI）；（3）脊柱活动度评估：指地距，枕墙距等；（4）急性期炎性指标：血沉（ESR）、C反应蛋白（CRP）。分别于用药0，4，8，12周评估记录BASDAI和ASAS反应指标并检测ESR和CRP，于0，12周测量指地距和枕墙距评估脊柱活动度。全程监测并记录不良反应，包括症状体征、血尿常规、肝肾功能变化情况，用药前和用药4周后至少做一次胸片检查排除活动性肺结核。

根据ASAS工作组推荐的反应指标来评估治疗的临床效果，包括脊柱炎症（晨僵的持续时间和强度）、脊柱痛（总体背痛和夜间背痛）、病人总体评价（PGA）、Bath AS功能指数（BASFI）[6]。疗效评价参数：（1）ASAS反应指标：在以上4个指标中，患者至少有3个达到改善20%，50%，70%；（2）BASDAI；（3）脊柱活动度评估：指地距、枕墙距；（4）急性期炎性指标：ESR、CRP。

以12周时达到ASAS20的患者比例为主要临床终点，次要临床终点包括：达到ASAS50、ASAS70的患者比例[6]。其他临床终点包括不同时间点ASAS评价各单项指标的变化情况以及BASDAI评分改善及其组成指标的改善[7]。

1.4 统计学处理

疗效和安全性评价均采用意向性（ITT）人群进行分析，对各观察值进行统计学描述，采用χ2检验比较两组达到ASAS20/50/70的比例、Wilcoxon符号秩和检验比较各观测值之间的统计学差异。所有数据均采用SPSS13.0统计软件包进行处理，P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 患者的一般情况及临床基线特点

100例AS患者中，完成实验98例，两组各有1例患者因结核感染未完成实验。入组时（基线）两组AS患者的一般情况及临床参数，详见表1。

2.2 临床疗效

依那西普联合治疗组第4，8，12周达到ASAS20反应的患者比例显著高于常规治疗组，分别为：82%vs 46.7%、89% vs 50%和91.3% vs 56%（P＜ 0.05），达到ASAS50、ASAS70反应的患者比例也呈上升的趋势，但是差异无显著统计学意义（P＞ 0.05）。详见图1。

依那西普联合治疗组在ASAS评价各单项指标上较常规治疗组有显著的改善。4周时，依那西普联合治疗组的总体评分改善率明显高于常规治疗组（P＜ 0.05）。 12周时，依那西普联合治疗组的脊柱痛评分改善率显著高于常规治疗组（P＜ 0.05）。两组患者各观测点BASFI、BASDAI与脊柱炎症评分变化的比较差异无显著统计学意义（P＞ 0.05）。12周时，依那西普联合治疗组指地距测量数值低于常规治疗组 （P＜ 0.05）；枕墙距测量显示：两组之间及治疗前后改善差异无显著统计学意义（P＞ 0.05）。12周时，两组ESR和CRP之间及治疗前后比较差异均有显著统计学意义（P＜ 0.05），详见表2。

表1 依那西普联合治疗组和常规治疗组患者的一般情况及临床参数Tab 1 The general features and clinical parameters between etanercept plus traditional drugs treatment group and the control group

图1 依那西普联合治疗组和常规治疗组达到ASAS20、ASAS50、ASAS70反应的比例Fig 1 Proportion of ASAS20, ASAS50, ASAS70 responders between etanercept plus traditional drugs treatment group and the control group

2.3 安全性评价

研究期间，常规治疗组有10例发生不良反应，其中转氨酶升高3例，白细胞减少2例，上呼吸道感染4例，1例于用药1个月后发生播散性肺结核。依那西普联合治疗组有15例发生不良反应，主要为注射部位反应（轻度红斑、瘙痒、疼痛和肿胀）4例，转氨酶升高4例，白细胞减少3例，上呼吸道感染3例，1例于治疗3周时发生高热胸痛，后确诊为结核性胸腔积液。除2例结核外，其他不良反应均较轻，给予对症治疗后好转。依那西普联合治疗组和常规治疗组发生不良反应的患者比例分别为20%和30%（P＜ 0.05），但若不考虑反应轻微且不需要特殊处理的注射部位反应，则依那西普联合治疗组和常规治疗组的不良反应发生率分别为20%和22%（P＞ 0.05）。

表2 依那西普联合治疗组和常规治疗组各时间点疗效指标的比较Tab 2 Comparison of therapeutic index at different time points between etanercept plus traditional drugs treatment group and the control group

3 讨论

标准剂量的依那西普治疗RA和AS等风湿性疾病时，其改善症状、提高患者生活质量以及用药的安全性已经得到广泛的证实[2-4]。本文研究显示：依那西普联合治疗组患者在治疗4周时就显示了明显的疗效，而常规治疗组的患者在治疗8周左右才显示出明显的疗效，提示半剂量并递减依那西普联合常规用药治疗活动性AS患者能够产生快速、显著和持续的疗效。依据ASAS20、ASAS50和ASAS70标准分别对两组患者的临床疗效进行评估，依那西普联合治疗组达到ASAS20有效率明显高于常规治疗组。依那西普联合治疗组3个临床观测点临床疗效指标大部分高于常规治疗组，表明半剂量并递减依那西普联合常规治疗的效果均显著优于常规治疗。

已有研究显示，标准剂量的依那西普治疗10周后AS患者的扩胸度有显著改善[8]，本研究以指地距为观测指标也得到类似的结果，并且依那西普联合治疗组患者急性期反应物ESR和CRP明显降低，由此推断使用半剂量并递减依那西普联合常规用药治疗AS患者的短期疗效可能优于标准剂量依那西普。

目前应用抗TNF-α抑制剂的潜在不良反应主要是注射部位或全身的轻度反应、增加结核和真菌感染的机会、诱发淋巴增殖性疾病、脱髓鞘疾病、狼疮样综合征以及加重循环衰竭和血管炎等[9-10]。在本研究期间，虽然联合治疗的不良反应发生率高于常规治疗，但在不考虑轻微注射部位反应的前提下，两组的不良反应发生率无显著差异。两组各有1例患者发生结核感染，提示依那西普可能不是诱发结核感染的直接因素。

总之，本研究证实，半剂量并递减依那西普联合常规治疗能够迅速改善活动性AS患者的临床症状、体征以及躯体运动功能，其短期临床疗效优于常规治疗，不良反应小，从药物经济学考虑，更具可取性。由于本研究历时不长，远期疗效尚不明确，需要继续追踪治疗1年或2年后影像学的变化等得以进一步证实。

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