X-染色体连锁智力障碍相关基因研究进展

张文琴 杨璐 综述 马端 审校

（1.上海市闵行区中心医院，上海 201100；2.复旦大学出生缺陷研究中心，复旦大学分子医学教育部重点实验室，复旦大学生物医学研究院，上海 200032）

先天性智力障碍是由中枢神经系统（CNS）发育异常引起的复杂性疾病，患者通常在18岁以前出现智力和行为方面的明显缺陷。据统计，大约1%～3%的人存在智力障碍，男女比例大约为1.4～1.6：1［1］。在所有的智力障碍患者中，大约25%～35%与遗传有关。在中重度智力障碍者中，遗传因素约占50%。引起先天性智力障碍的因素包括染色体非整倍体、染色体结构异常、基因组疾病和单基因疾病［2］。

X-染色体连锁智力障碍（X-linked mental retardation，XLMR）是一类由X染色体上基因突变引起的智力障碍，目前已经发现200余种，约占所有先天性智力障碍的25%［2］。在这些XLMR中，已确定149种为综合征型（syndromic XLMR，MRXS），66种为非综合征型（non-syndromic XLMR，MRX）［3，4］。XLMR发生率在男性约1／600～1／1 000［2］。

与常染色体遗传病相比，X-连锁遗传病有3个特点：①男性X染色体上的基因为半合子，因此不论致病基因为显性或隐性，都可导致男性发病；②男性患者的X-连锁基因只能来自母亲并只能传给女儿，不存在“父-子”传递现象；③女性杂合子携带者是否有临床表现不仅取决于致病基因的表达状况，而且与X染色体是否失活有关。即有些女性杂合子有临床表现，有些则没有。

1 X染色体的概况

2005年3月17日，《Nature》杂志刊登了英国Ross MT领导的国际科学家小组对X染色体的测序结果，为X染色体的研究添加了最富有成效的内容。他们发现，X染色体有1.5亿对碱基，容纳1 100个基因，约占人类基因组所有基因的5%［5］。正如Ross所说：“从遗传模式、独一无二的生理特性以及与人类疾病等方面来看，X染色体绝对是人类基因组中最不同寻常的。”

2 XLMR相关基因

迄今为止，已发现90个XLMR相关基因，它们的 基 本 情 况 见 表 1（http：／／xlmr.interfree.it／home.htm）。

3 几种新发现的XLMR基因

3.1 甲基Cp G结合蛋白2基因（MECP2）MECP2基因位于Xq28，是甲基化-Cp G结合蛋白家族中成员，其功能为部分基因的转录抑制剂。大约80%的Rett综合征患者有 MECP2基因突变［6，7］。

Rett综合征是一种进行性神经系统疾病，主要影响女性（发生率为1／10 000）。经过6～18个月的正常发育后，受累儿童开始失去一些获得性能力，如手和语言的使用，同时出现头围增长缓慢，社会行为逐渐削弱，许多女孩发展为癫痫和焦虑，绝大多数患儿出现连续性手的刻板动作［8］。

3.2 肌酸转运蛋白基因（SLC6A8） SLC6A8位于Xq 28，突变后可导致男性重度智障，而在大约半数

的女性携带者中，则表现为轻度的学习障碍［9］。患者的特征性表现是身材矮小、低体重、肌肉发育不良、肌张力减退、运动障碍、癫痫、行为和语言表达困难。通过质子磁力共振光谱，发现患者大脑中肌酸和磷酸肌酸完全缺乏，肌酸和肌酐在血浆和尿液中的比例增加，但是胍基乙酸水平正常，据此可以对该病进行临床诊断。对于肌酐比率异常或肌酸缺乏的患者，应对SLC6A8基因进行DNA分析。

表1 与XLMR相关的基因

（续表）

（续表）

（续表）

3.3 锌指41基因（ZNF41） 在一个患有X连锁智障的患者中，Shoichet等［10］发现ZNF41基因出现738C-T突变，从而导致了111位脯氨酸变为亮氨酸（P111L），这些异常同样也在患者的兄弟中发现。先证者5岁时仅有相当于3岁的智力，表现为语言迟缓、拒绝社会接触和活动亢进。患者母亲的兄弟也患此病，其母亲为突变携带者。

3.4 神经内分泌DLG3基因（DLG3） 通过对4个中重度X连锁智障家族中的研究，Tarpey等［11］确认了一个定位于Xq13.1基因上的截短突变。这些家庭的男性患者都表现为中度到重度X连锁智障，而女性携带者则智力正常。DLG3（discs large homolog3）编码突触相关蛋白102（SAP102），它是膜相关鸟苷酸激酶蛋白家族成员。神经元SAP102在早期大脑发育过程中表达，形成兴奋性突触的突触后密集区。

3.5 神经连接蛋白-4基因（NLGN4） 神经连接蛋白是一个蛋白质家族，调节神经元之间的相互作用。神经连接蛋白的功能类似于轴突蛋白家族的配体。NLGN4基因位于Xp22.3，是这个家族中的成员。Laumonnier等［12］报道，在一个大的X连锁智障法国家庭中，出现孤独症或广泛性发育障碍者，都被确认在NLGN4基因的第五外显子中发生了2个bp的缺失。该家庭的正常男性未发现此种缺失，女性携带者为杂合突变。研究者认为，NLGN4基因突变涉及比较广泛的表型变化。

3.6 突触素1（SYN1） Garcia等［13］报道了一个新的X连锁隐性综合征，涉及一个4代家系。该家系一些智力正常的男性患有癫痫症，其他人则表现为癫痫症、学习困难、巨头畸型和攻击性行为。癫痫只在儿童时期发生，个别发生于27岁，并只在有特殊刺激的情况下发生。基因连锁分析发现致病基因位于Xp11.3-q12，在 MAOB基因和标记物DXS1275之间。通过对10例男性患者和女性携带者的SYN1基因测序，研究者确认了一个356色氨酸到终止密码的突变。

3.7 T3转运基因（SLC16A2） SLC16A2（solute carrier family 16，member 2）基因定位于Xq13.2，也被称为MCT8，是一个甲状腺激素的转运基因。在对5个不相关的患有重度智障和高三碘甲状腺素（T3）男孩的研究中，首次发现了该基因的突变。这些患者T3水平异常，表现为发育普遍延迟、肌张力低下、痉挛性截瘫、排斥运动、旋转后眼球震颤、听力受损和凝视。具有这些表现的患者，应该接受SLC16A2基因测序检查［14］。

4 XLMR基因的特点

XLMR基因编码的蛋白可见于细胞所有部位：30%位于核内、28%在细胞质、16%在细胞器、22%在细胞膜、还有一部分不清楚具体的定位。它们的功能可以分为：19%与信号转导有关、22%与转录调节有关、通常是信号级联反应的最后一步；15%是细胞膜组成成分，同样也可参与信号转导。还有一部分XLMR蛋白参与了不同的生物途径，比如代谢（15%）、DNA 和 RNA 形 成 （6%）、蛋 白 质 合 成（3%）、细胞周期调节和泛素化途径（7%）。

5 展望

迄今虽已发现近百种XLMR基因，但估计仍然有新的XLMR基因有待发现。潜在XLMR候选基因应该满足3个优选条件：①在大脑中高表达；②是XLMR已知基因的旁系同源基因，因为这些基因相关的蛋白质也许有相似的功能，比如之前提到的NLGN4和NLGN3；③与已知XLMR蛋白相互作用的蛋白。

智障已经成为影响很多家庭的重要疾病，而遗传咨询和对智障的产前诊断又提出了一些敏感的伦理学问题，因此对于智障的分子生物学研究就显得尤为重要。XLMR作为重要的智障类型更是亟待解决的问题之一，需要更多的研究者为此付出努力。

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