微循环障碍在重症急性胰腺炎发病机制中的地位

卢义展 王湘英

微循环障碍在重症急性胰腺炎发病机制中的地位

卢义展 王湘英

重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis，SAP)是一种起病急、变化快、病情复杂的疾病，其发病机制仍未完全清楚。近年来,胰腺微循环障碍在急性胰腺炎(AP)发病机制中的作用越来越受到重视[1-2]。实验研究证实,胰腺微循环障碍可诱发AP,并可使急性水肿型胰腺炎(AEP)发展为急性坏死型胰腺炎(ANP)。而针对改善胰腺微循环的治疗方法也会减轻胰腺组织的坏死程度及病变的演进[3]。微循环障碍是SAP的启动因子和持续损伤因子。本文就微循环障碍在SAP中的作用进行综述。

一、胰腺的微循环特点

胰腺的胰头血供来源于胃十二指肠动脉和肠系膜上动脉的胰十二指肠前、后动脉弓，胰体尾部血供来自于脾动脉的胰被动脉和胰大动脉，通过胰横动脉构成胰腺内动脉网，胰的静脉多与同名动脉伴行，最后汇入门静脉。

周总光等[4]用微循环光镜、扫描电镜及用异硫氰酸荧光素(FITC)红细胞标记的活体荧光显微观察法对人、猴、狗、鼠、兔胰腺微循环通道的构筑特征、胰腺活体微循环的动力学特点进行研究。结果发现，胰腺小叶是胰腺微循环形态与功能的基本单位，小叶内动脉与小叶内静脉之间包括了胰腺内分泌部和外分泌部两极毛细血管床；微循环的流向是由内分泌部流向外分泌部,从胰岛流向腺泡门脉循环；胰腺小叶多由独支的小叶内动脉供血,相邻小叶内动脉及其分支间无吻合存在,属终动脉；生理状态下胰腺微循环表现为稳定的毛细血管灌注形式。胰腺微循环的解剖学特点使小叶内微循环易因高脂血症、动脉粥样硬化、胰动脉血栓等疾病引起痉挛、栓塞、血栓形成或间质水肿而出现所支配的区域组织供血不足[5]。AP早期可出现微循环灌流不足和功能毛细血管密度减少[6]，决定了胰腺病变时易发生缺血和坏死。

二、急性胰腺炎时的胰腺微循环障碍

张启瑜等[7]对25例SAP患者和20例非AP志愿者行胰腺血管造影。结果显示SAP患者胰十二指肠上前动脉或胰下动脉/分支动脉直径比增大;“树枝状”结构的树枝数目明显减少;“网络状”结构减少或消失;胰腺“轮廓”消失,其程度与微循环障碍程度呈正相关,提示SAP时存在不同程度的微循环障碍,且其程度与病情严重度有密切联系。汪佩文等[8]通过磁共振灌注成像(MRP)研究胰腺血流灌注情况,结果显示对照组和轻症急性胰腺炎(MAP)组胰腺血流改变不明显,但SAP组胰腺血流灌注明显减少。Kusterer等[9]在诱发实验性ANP 5 min后观察到胰腺毛细血管通透性增高。SAP时胰腺缺血、组织灌注不足先于动脉血压下降及心输出量减少,且不因周围循环改善而增加,提示胰腺微循环障碍是SAP发病的始动因素之一。

三、微循环障碍对SAP的影响

1．微血管痉挛与胰腺损伤：实验证实,胰腺小叶内动脉括约肌损伤是AP局部微循环紊乱的始动环节,表现为小叶内动脉括约肌痉挛[10]，提示微动脉系统的解痉等抗损伤措施的早期应用在ANP的防治中具有重要意义。胰酶的激活、血管内皮损伤、白细胞黏附、受损的内皮释放血管活性物质均可诱发微动脉痉挛，导致胰腺微循环淤滞，微血栓形成，胰腺组织缺血缺氧，发生变性坏死。磷脂酶A2的激活进一步损伤微血管壁，血管通透性增加，形成大小不等的微出血灶，病理表现为胰腺组织的出血与坏死。

2.血液流变学改变：SAP时微动脉早期痉挛收缩，微血管床淤血。血流淤滞,黏滞度增高，血栓形成[11]，这些异常导致毛细血管内皮细胞损伤,微血流阻力迅速上升,进而产生组织缺血、坏死,促进胰腺炎进展。

3.缺血-再灌注损伤： Schmidt等[12]应用活体荧光显微镜技术定量分析了大鼠缺血-再灌注时胰腺微循环的改变。结果显示，缺血、缺氧6 h后的再灌注、再氧合会导致大鼠胰腺微循环紊乱,表现为功能性毛细血管密度显著降低。再灌注过程中会产生大量氧自由基，活化的白细胞黏附在小静脉壁上,通过释放强力中间介质,如溶酶体酶、花生四烯酸代谢产物、反应性氧中间产物,从而损害微血管系统以及实质组织[13]。

四、与微循环障碍相关的血管活性物质

SAP时释放大量炎症因子，包括血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)、内皮素(endothelin，ET)、血栓素A2(TXA2) 和前列环素(prostag-landin I2，PGI2)、氧化亚氮(nitricoxide，NO)、氧自由基(OH)及缓激肽(Bradykinin，BK)等。PAF由白细胞、血小板和微血管内皮细胞等产生。Ceranowica等[10]发现微血管内皮细胞上有两类PAF，可影响微血管管径、通透性及白细胞滚动、黏附和游走。Foitzik等[14]发现,大鼠胰腺内仅血管内皮细胞表达PAF受体。使用PAF受体拮抗剂来昔帕泛(lexipafant),既能减轻胰腺组织水肿,抑制血浆白蛋白渗入间质,也能抑制胰腺白细胞浸润和血清IL-1水平增高。ET是一种极强的收缩血管物质,它是SAP微循环障碍的重要介导因子,对于SAP进展和并发症的产生有重要作用。阻断内皮素也可能成为防止SAP恶化和晚期并发症发生很有前景的措施之一[15]。NO是在NO合成酶(NOS)催化下由L-精氨酸生成的。陈友岱等[16]在雨蛙肽诱发胰腺炎之前使用NOS抑制剂可显著减轻微循环改变,且黏附白细胞数与胰腺NO水平呈明显正相关,提示抑制NO产生可保护胰腺微循环。SAP时TXA2增高,同时伴有PGI2增高，TXA2与血小板上的TXA2受体结合能抑制腺苷酸环化酶的活性,使血小板内的cAMP活性降低,而后者能抑制血小板黏附、聚集和释放反应。TXA2有强烈的微血管收缩作用，同时也是血小板聚集促进剂,可诱导血小板变形、释放,引发局部和(或)全身出、凝血障碍,使胰腺组织缺血的恶性循环更加严重,还可促使中性粒细胞活化,释放氧自由基,导致血管内皮细胞损伤。OH在SAP发病机制中亦有重要作用,有学者认为,SAP早期动脉收缩是氧自由基造成的[17]； BK在磷脂酶A2激活和白三烯(leukotriene)及前列腺素产生过程中发挥重要作用,而这些物质反过来又促进小动脉收缩和白细胞黏附及游走[18]。在缓激肽受体介导下BK可以造成血管扩张和低血压,引起血管壁通透性增高、多形核白细胞聚集[19]。P物质也可作为血管活性介质,在调节SAP局部微循环方面可能起一定作用。

五、胰腺局部的肾素-血管紧张素系统(renin-angiotesin system,RAS)

胰腺腺泡基膜上存在血管紧张素Ⅱ(ATⅡ)受体，ATⅡ与受体结合上调腺泡胰酶的分泌。研究发现，采用非选择性ATⅡ受体拮抗剂(saralasin)对SAP的局部组织损伤有保护作用，其机制可能与AT1R激活所介导的氧自由基反应受抑制有关，AT1R的选择性拮抗剂losartan的类似效果进一步证实了AT1R的作用，其机制主要是AT1R能介导NADPH过氧化酶依赖的氧自由基产生过程[20]。

六、改善胰腺微循环药物对SAP的治疗前景

1．抗凝治疗：低分子肝素(LMWH)抗凝治疗能明显改善AP患者的动脉血气指标，缩短住院时间，并能在一定程度上降低MAP演变为SAP率、再手术率和病死率，且不会加重SAP的出血倾向。抗凝治疗患者未见消化道出血、腹腔出血或颅内出血等并发症，治疗前后凝血酶原时间和凝血酶原活动度指标也无明显变化。这些结果提示，低分子肝素抗凝治疗SAP患者是安全、有效的[21]。

2．改善胰腺灌注量：前列地尔(凯时)的主要成分前列腺素E1(PGE1)有明显的扩张血管和抑制血小板聚集等药理作用, 能改善胰腺微循环,维持正常的胰腺血供,防止MAP发展为SAP[22]。此外，动物实验模型中预防性地应用ET-1、PAF拮抗剂(如lexipafant等)可以有效地改善胰腺微循环。松弛素是由黄体产生的一类肽类激素，它可以通过NO途径保护胰腺微循环,确保胰腺组织的血供和氧供,防止发生局部组织缺血及缺血再灌注损伤[23]。

3．扩容药：低分子右旋糖酐可以产生等容血液稀释效应,降低血液黏度并明显降低红细胞脆性,对抗红细胞的聚集,通畅微循环,防止弥散性血管内凝血(DIC),阻断SAP不断恶化的病理进程。它通过补充血容量维持高动力循环,以进行有效的氧运输。早期以右旋糖酐40作为血浆代用品,在改善和维持血流动力学及氧运输方面明显优于补充大量的等渗钠盐溶液,同时降低了加重胰腺水肿的危险[24]。

4．中药丹参：丹参是我国传统医学中活血化瘀的首选中药,含有丹参素和儿茶酚胺等多种有效成分,具有活血，化瘀，抗凝，抑制血小板黏附、集聚、释放,扩张血管,促纤溶,改善血液流变性,从而改善微循环,提高组织摄氧能力等功效。近年来还证实丹参有抗氧化和钙拮抗作用,还能增加毛细血管张力[24]。

七、结语

随着实验技术的发展和对AP生理病理过程研究的深入,人们认识到胰腺微循环血管壁通透性增高、灌注量减少、白细胞浸润、缺血再灌注损伤等在SAP的发生、发展中起重要作用[25]。近年来,胰腺微循环障碍在SAP发病机制中的作用越来越受到重视[26]。目前，微循环障碍已成为SAP公认的五大发病机制之一。但目前SAP微循环障碍仍有许多问题有待研究,如疾病发展过程中,临床上如何判断胰腺微循环障碍所处的阶段,怎样给予最合理的治疗等。另外SAP属于全身性病变,其病程演变中的微循环障碍并非仅限于胰腺本身,胰外器官如肝脏、肺、肾、胃肠道等均可受累。胰外器官发生微循环障碍的机制、以及如何治疗胰外器官微循环障碍,尚在探索之中。

[1] Cuthbertson CM，Christophi C.Disturbances of the microcirculation in acute pancreatitis.Bri J Surg,2006,93:518-530.

[2] Barkay O，Niv E.Santo E，et al.Low-dose heparin for the prevention of post-ERCP pancreatitis:a randomized placebo-controlled trial.Surg Endosc,2008,22:1971-1976.

[3] 于洪亮，郑荣哲，杨维良.重症急性胰腺炎微循环障碍的治疗现状.国际外科学杂志,2007，34：468.

[4] 周总光，曾勇，杨品华，等.胰腺微循环的结构与功能.生物医学工程学杂志，2001,18:169-172.

[5] Halonen KI,Pettila V,LeppaniemiAK,et al.Multiple organ dysfunction associated with severe acute pancreatitis.Crit Care Med,2002,30:1274-1279.

[6] von Dobschuetz E,Biberthaler P,Mussack T,et al.Noninvasive in vivo assessment of the pancreatic microcirculation: orthogonal polarization spectral imaging.Pancreas,2003,26:139-143.

[7] 张启瑜,周蒙滔,周为中.重症急性胰腺炎时胰腺血管造影的影像学表现及其临床意义.中华肝胆外科杂志,2003,9:651-653.

[8] 汪佩文，何之彦，袁晓春，等.急性胰腺炎时胰腺血循环变化的临床和影像学研究.中华消化杂志，2005，25：469.

[9] Kusterer K,Enghofer M,Zendler S,et al.Microcirculatory changes in sodium taurocholate induced pancreatitis in rats.Am J Physiol,1991,260:G346-G351.

[10] Ceranowicz P,Dembinskl A,Warzecha Z,et al.Protective and therapeutic effect of heparin in acute pancreatitis.J Physiol Pharmacol,2008,59:103-125.

[11] Zhou Z,Chen Y,Yu Y,et al.Hemorheology and expression of neutrophil adhesion molecules CD18 and CD62L in pancreaticmicro-circulation of Caerulein induced experimental acute pancreatitis.Zhonghua Yu Fang Yi Xue Za Zhi,2002,3:528-630.

[12] Schmidt J,Ebeling D,Ryschich E,et al.Pancreatic capillary blood flow in an improved model of necrotizing pancreatitis in the rat.J Surg Res,2002,106:335-341.

[13] Coskun T,Korkusuz P,Kaya Y,et al.Free oxygen radicalinduced acute pancreatitis.A light and electron microscopic study.Hepatogastroenterology,2003,50:43-48.

[14] Foitzik T,Faulhaber J,Hotz HG,et al.Endothelin mediates local and systemic disease sequelae in severe experimental pancreatitis.Pancreas,2001,22:248-254.

[15] 周钢,赵晓晏.内皮素在急性胰腺炎微循环障碍中的研究.重庆医学，2005，34：942.

[16] 陈友岱，高宏凯，周总光.血管活性物质在急性胰腺炎微循环障碍中的作用.中国普外基础与临床杂志，2001，8: 422.

[17] Benz S,Bergt S,Obermaier R,et al.Impairment of microcirculation in the early reperfusion period predicts the degree of graft pancreatitis in clinical pancreas transplantatio.Transplantation,2001,71:759-763.

[18] Yucel K,Alhan E,Kucuktulu U,et al.The effects of prostaglandin E1 on the microperfusion of the pancreas during acute necrotizing pancreatitis in rats.Hepatogastroenterology,2002,49:544-548.

[19] Menger MD,Plusczyk T,Vollmar B.Microcirculatory derangements in acute pancreatitis.J Hepatobiliary Pancreat Surg,2001,8:187-194.

[20] 李兆申，许国铭.现代胰腺病学.北京：人民军医出版社， 2006： 598.

[21] 焦华波，黄志强，姚永明，等.低分子肝素抗凝治疗急性胰腺炎.中华消化外科杂志，2008，7:130-132.

[22] 朱峰,孙为豪,傅熙玲，等.前列地尔治疗急性胰腺炎临床疗效观察.临床荟萃，2003，18：1055.

[23] 于洪亮，郑荣哲，杨维良.重症急性胰腺炎微循环障碍的治疗现状.国际外科学杂志,2007，34:685.

[24] 孙备，李哈莉，许军，等.早期改善胰腺微循环对重症急性胰腺炎的影响.临床外科杂志，2002，10：337.

[25] Kaska M,Pospisilova B,Slizova D.Pathomorphological changes in microcirculation of pancreas during experimental acute pancreatitis. Hepatogastroenterology,2000,47:1570-1574.

[26] Zhou ZG,Chen YD,Sun W,et al.Pancreatic microcirculatory impairment in experimental acute pancreatitis in rats.World J Gastroenterol,2002,8:933-936.

2007-07-22)

(本文编辑：吕芳萍)

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