胰腺囊性肿瘤的分类、诊断和治疗

屈振亮

·综述与讲座·

胰腺囊性肿瘤的分类、诊断和治疗

屈振亮

胰腺囊性肿瘤(cystic neoplasms of the pancreas，PCNs)是指一类因胰管或腺泡组织上皮细胞增生，致使分泌物潴留而发生的肿瘤性囊性病变。临床比较少见，仅占胰腺囊性病变的10%～15%，占全部胰腺肿瘤的1%左右。19世纪初Becourt等首次描述了PCNs的特征，此后一个多世纪，基本都是病例报道，并无全面、系统的阐述。直到1978年，Compagno等根据组织病理学特征对PCNs进行了最初的分类，即分为浆液性囊性肿瘤(serous cystic neoplasm，SCN)和黏液性囊性肿瘤(mutinous cystic neoplasm，MCN) 两大类。目前PCNs的WHO分类包括SCN、MCN、导管内乳头状黏液性肿瘤(intraductal papillary mucinous neoplasm,IPMN)、实性假乳头状肿瘤(solid pseudopapillary tumor，SPT)、腺泡细胞囊腺癌、导管腺癌囊性变和胰腺内分泌肿瘤囊性变等。其中SCN、MCN、IPMN和SPT约占PCNs的90%，它们具有不同的临床病理学特点。

一、浆液性囊性肿瘤(SCN)

SCN多呈单发圆形，边界清楚，切面呈蜂窝状，由多个小囊组成，囊内充满浆液，囊肿与胰管一般不相通。镜下见囊壁衬以立方上皮细胞，胞质富含糖原， PAS染色阳性；胞核较小，呈圆形，位于细胞中央，极少看到核异型性。该病的发生与von Hippel-Lindau病基因突变有关[1]。

临床上多见于60岁左右的女性，近一半的患者无症状，只是在体检时偶然发现。常见的症状包括腹痛、腹胀、腹部包块、厌食、恶心呕吐，有的表现为乏力、体重减轻、黄疸等，极少数情况下出现门静脉高压症、腹腔出血和上消化道出血。肿瘤可发生于胰腺体尾部，约占56%，胰头部约占44%[2]。

B超和CT检查显示为多囊性肿物，边界清楚；有的可见囊内钙化。CT平扫显示在低密度灶中出现纤细的囊内间隔和中央星状瘢痕伴放射状钙化带；强化则显示囊肿呈蜂窝状，多发小囊肿(直径lt;2 cm)间分隔纤细。血管造影多提示囊壁和囊内分隔较多血管影。内镜超声(EUS)示肿物呈蜂窝状及中央区钙化。MRI的表现为多发小囊腔，在T2加权时显示囊内高密度区。

SCN一般属良性肿瘤，恶变潜能lt;3%，目前有20多例恶性SCN的报道[3-4]，因此对其治疗仍需要采取积极的态度。对于无症状、直径lt;3 cm的SCN，可以采用非手术治疗，定期随访；对于有症状的或不能与MCN、IPMN明确鉴别而直径gt;4 cm者应手术治疗[5]。我国学者认为，gt;3 cm的SCN应手术切除[6]。手术方式决定于肿瘤部位、大小，原则上不宜行摘除术，应行包括囊肿在内的胰腺局部切除、胰节段切除、体尾部切除、胰十二指肠切除，甚或胰腺全切除[7]。

SCN彻底切除后即获痊愈，预后良好。对术后复发转移者，如患者条件许可，仍应积极手术探查，并尽可能切除病灶，同样可获得较好的临床效果。

二、黏液性囊性肿瘤(MCN)

MCN多为单房、巨囊，有一纤维性囊壁与周围胰腺实质分开，好发于胰尾部，与胰管系统无关联，囊液为稠厚黏液。镜下见囊壁衬以单层含黏液的高柱状细胞，通常形成乳头状突起，伴有不同程度的不典型增生，表现为细胞核大，不规则、深染，核仁明显，核极性消失。按照上皮异型程度不同，MCN分为囊腺瘤、交界性肿瘤和囊腺癌。上皮下由梭形细胞构成一厚层巢状间质，这是诊断黏液性囊腺瘤的主要病理特征。囊腺癌易发生胰周淋巴结转移，远处转移到肝脏和骨。一些肿瘤存在k-Ras2、TP53、Smad4等[8]基因突变，但确切机制不明确。

MCN是常见的胰腺囊性肿瘤，约占45%。90%以上的MCN发生在绝经前的女性，肿瘤多位于胰体尾部。近一半的患者临床有症状，表现为上腹部疼痛或不适、腹部肿块、乏力、体重减轻、胰腺炎的症状等；有时因肿瘤压迫邻近器官而出现消化道梗阻的症状。即使肿瘤位于胰头，也极少引起胆管阻塞，黄疸很少见。血清CEA、CA19-9升高往往提示为囊腺癌。

腹部X线平片有时能显示出肿物轮廓，边界不整齐，囊壁结节样钙化或骨化。B超显示边界清楚、多个分隔的低回声团块。CT扫描为边界清楚的单房或多房低密度肿瘤，内有纤维分隔；囊壁较厚，可有结节，偶见高密度的钙化影。如囊壁不规则、分隔厚且不均匀、有乳头状突起、甚至囊壁呈蛋壳样钙化者或有周围浸润征象者，常提示恶性可能。上消化道造影能显示胃十二指肠受压的征象。EUS常显示胰腺单房或多房的囊肿，直径gt;2 cm，囊壁厚，有时囊壁可显示实性结节样改变。血管造影显示良性囊腺瘤囊壁血管稀少或无血管；囊腺癌时血管增多或有血管包绕。抽吸囊内液体检测CEA、CA19-9水平有助于鉴别良恶性MCN，恶性囊肿二者水平往往均升高。另外检测囊液内CA72-4、pS2和组织多肽抗原也有助于囊肿良恶性的鉴别。

由于MCN良恶性并存，术前无法明确判断，而且目前认为如果不治疗，大多数良性MCN会恶变，所以原则上主张一经确诊均应手术切除。但也有学者认为，直径lt;3 cm、无囊壁结节或厚隔膜者可以随访观察，一旦发现囊肿增大、囊壁结节时则应手术治疗[9]。手术方式根据肿瘤部位而定。肿瘤位于胰体尾，大多施行远端胰腺切除术。对于小的肿瘤可以保留脾脏，大的或高度怀疑已恶变者要切除脾脏，同时对周围淋巴结进行清扫。胰头部肿瘤应行胰十二指肠切除术。偶发的小的胰颈部肿瘤可行中段部分胰切除术。MCN有包膜，虽与邻近组织器官有粘连，但并不紧密固定，也不呈浸润生长，所以要尽量保证肿瘤完整切除，切缘应包括正常胰腺组织至少5 mm以上，以防术后复发。若发现大网膜有转移则主张同时切除大网膜。术后证实为黏液性囊腺癌者，应辅助化疗或外照射，以提高疗效。由于MCN有潜在恶性可能，有时组织学良性的肿瘤可转化为浸润性囊腺癌，因此不提倡施行囊肿-空肠内引流术。

不论是交界性MCN，还是非浸润性囊腺癌，肿瘤完全切除后预后良好。良性、交界性、非浸润性囊腺癌术后5年生存率均达到100%，而浸润性囊腺癌术后1年、2年和5年的生存率分别为75.0%、37.5%和37.5%[10]。不能切除的囊腺癌患者生存期与不能切除的胰腺导管腺癌患者的生存期一样[9]。

三、实性假乳头状肿瘤(SPT)

SPT是一种逐渐被人们认识的新的实体肿瘤，临床较少见，占胰腺外分泌肿瘤的1%～2%，占PCNs的20%左右[11]。多为单发、体积较大的实体肿瘤，伴出血、坏死或囊性退行性变。肿瘤边界清楚，平均直径11 cm，切面为质脆的褐色组织。镜下见肿瘤实性区内为实性细胞巢，细胞大小均匀一致，胞核为圆形，胞质嗜酸性，部分细胞空泡变而呈泡沫状；细胞呈乳头状沿纤维血管索排列是其特点。假乳头中心的间质常有透明变、黏液变、胆固醇结晶以及一些继发的泡沫细胞反应、异物巨细胞反应等。一般不与胰管相通。CTNNB1/β-catenin基因突变与肿瘤发生有关[12]。

SPT好发于年轻女性(21.8～28.7岁)，胰腺体尾部多见，占56%～77%，异位肿瘤约占0.4%，如见于腹膜后、肠系膜等处。本病无特异性临床症状及体征,多于无意中或体检时发现。伴随症状多与肿物对邻近器官的压迫有关，如胃肠道压迫症状恶心、呕吐等，也可出现无诱因的慢性上腹痛或上腹不适；部分病例由于肿瘤内出血可出现贫血，肿瘤破裂可致急腹症或休克；上腹常可触及包块，少数病例可发现转移灶。实验室检查胰腺内外分泌功能多正常，肿瘤标记物亦多呈阴性。

腹部X线平片有时可显示肿物轮廓，30%的病例能看到肿物内钙化和骨化影像。CT和B超均能显示边界清楚的囊实性肿物，内部没有分隔。超声检查多见胰腺内混合回声占位性病变或囊实性病变，边界清楚，对周围的血管及脏器无明显浸润，但有明显的压迫现象，肿瘤周边可见血流信号。按照肿瘤实性结构和囊性结构的比例和分布不同，CT影像将SPT分为3类：囊性结构为主型、囊实比例均等的混合型和实性结构为主型。囊性结构型和混合型的CT影像表现为低密度或水样密度的囊性部分中分布着小片状实质部分，或囊实部分呈不规则相间分布，部分病例可见附壁结节。实性结构型的CT表现为囊性部分呈小圆形状分布于包膜下，或与实性部分混合分布。各型CT影像均表现为类圆形的低密度或混杂密度肿块，瘤体形态规则，边界清晰。平扫时实性部分密度与肌肉相仿；囊性部分呈液性密度；可有完整或非完整包膜；肿瘤周边可见边缘性钙化灶。增强扫描时，实性部分门静脉期肿瘤强化略高于动脉期，但强化程度均低于正常胰腺组织；囊性部分无强化；包膜明显强化，病灶与胰腺分界更加清晰。MRI检查可见肿瘤的实性部分T1WI呈中低信号，T2WI呈中高信号，增强扫描实性部分呈不均性的中高强化。另外，影像学见胆管及胰管不扩张；邻近脏器可受压推移，但少有受侵累及征象；腹腔内及腹膜后无肿大淋巴结。

手术切除是治愈该病的唯一方法。肿块位于胰头和(或)胰颈部，多包裹胰管，应行胰十二指肠切除术；位于胰体尾的肿瘤如紧贴或侵犯脾门致解剖困难或术中损伤脾门则在切除胰体尾同时还需同时切除脾脏[13]。肿瘤局部切除的适应证为肿瘤包膜完整、位于胰腺表面，甚至肿瘤大部分位于胰腺外、向外生长形成外生性肿瘤、无侵犯邻近大血管或脏器、与周围组织界限清楚、较易剥离、术中冷冻未发现异型恶性细胞者。如肿瘤不大并位于胰腺实质内，邻近胰管及血管，剥离时易损伤胰腺或胰管时，可试行包括肿块在内的胰腺节段切除术。SPT局部浸润、远处肝局限转移及复发性SPT均不应成为手术禁忌证，应积极切除肿瘤、侵犯的组织和器官以及远处转移灶，即可达到根治效果，过多的淋巴结清扫并无必要[14]。

该病预后良好。但术后远处转移和复发率达10%～15%，而且肝脏是最常见的转移部位[15]；肿瘤有时尚浸润到邻近血管(如门静脉)、周围神经和邻近脏器，再次切除病灶均能获得满意的临床疗效。有报道未经手术的SPT经一段时间随访后，发现肿瘤能自行缩小[16]，尽管机制未明，但能反映出这种肿瘤恶性程度低的自然病程特点。

四、导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)

IPMN也是近年才认识的一种胰腺囊性肿瘤。1982年，日本学者首先报道了4例起源于胰腺大导管的恶性肿瘤，称之为“产黏液胰腺癌”。1996年WHO正式命名为导管内乳头状黏液性肿瘤(IPMN)。其主要病理特征是扩张的胰管内充满黏液。根据肿瘤的起源不同，通常分为3种类型：(1)主胰管型：肿瘤主要位于主胰管，主胰管扩张；(2)分支胰管型：肿瘤位于分支胰管，分支胰管扩张；(3)混合型：肿瘤既位于主胰管又位于分支胰管。当肿瘤位于主胰管内呈现一大的单发囊肿时，很难与MCN鉴别，此时肿瘤是否与胰管系统相通、镜下是否缺乏由梭形细胞构成的一厚层巢状间质以及是否缺乏厚厚的被膜是鉴别的要点。肿瘤切面可见胰导管及部分分支胰管显著扩张，直径1～8 cm，并有大量黏液潴留，导管壁部分增厚或有乳头状突起，肿瘤直径2～4 cm，呈息肉状、绒毛状或颗粒状。镜下见IPMN是由高柱状分泌黏液的上皮围绕一纤维血管形成乳头而构成，细胞有不同程度的异型性。根据细胞异型程度的不同，分为腺瘤、交界性肿瘤和非浸润性癌[17]。此外，IPMN可表现为不同的细胞表型：胃肠型、胆胰型、嗜酸瘤细胞型，分别表达MUC2、MUC1、MUC2/MUC1。表达MUC2的胃肠型与非囊性黏液胶质瘤被认为是癌前病变[18]。

IPMN占PCN的10%左右，绝大多数发生在60岁以上的男性。尽管病因学不明确，但几乎所有的IPMN患者都有吸烟史。19%～32%的患者往往并发其他器官的恶性肿瘤。大约三分之一的IPMN患者有临床症状，表现为上腹部疼痛、背痛、高淀粉酶血症等急、慢性胰腺炎的症状，后期则发生脂肪泻、糖尿病等胰腺外分泌和内分泌功能不全的表现。这些症状的发生均与主胰管阻塞有关。当肿瘤累及壶腹部或黏液阻塞壶腹部，则会发生胆总管受压或梗阻而出现黄疸。位于体尾部的肿瘤临床极少有症状，大部分患者是在体检时发现的。

B超、CT、MRCP等影像学技术均能显示扩张的胰管系统。在主胰管型可发现胰管节段性或弥漫性扩张，扩张的导管内充满低密度的黏液或多发的乳头状结节。分支胰管型主要表现为钩突部的囊性肿物、扩张的分支胰管形成葡萄样串珠。如主胰管直径gt;10 mm或胰管内结节gt;10 mm，提示恶性可能。ERCP检查时50%的患者可见十二指肠乳头隆起、开口增大及大量黏液分泌；抽吸黏液查找瘤细胞并检测CEA、CA19-9水平有助于诊断；造影可见主胰管或分支胰管的弥漫性扩张，扩张的胰管内有充盈缺损。有时胰管内充满黏液，ERCP造影时并不能清晰显示完整的胰管系统。分支胰管型IPMN与MCN鉴别的关键是胰管是否沟通。EUS表现为局灶性或多灶性低回声影，同时伴有主胰管的明显扩张，扩张的胰管有典型的强回声影。肿瘤内部多囊表现或混合性囊肿表现，囊壁可见结节，分隔增厚。胰导管内超声对鉴别囊壁结节或囊液潴留更有优势，与术中超声一样也可用于手术切缘的定位。血管造影对良性IPMN诊断意义不大，而在恶性IPMN时可以看到血管包绕或血流阻断的征象。

IPMN良恶性的鉴别临床意义重大。囊肿内壁实性结节、主胰管直径超过7 mm、分支胰管肿瘤直径达到30 mm均提示恶性；多变量分析显示囊壁结节、黄疸、主胰管型或混合型以及糖尿病等均与侵润性癌密切相关[19-20]。血清和囊液CEA、CA19-9水平也有助于良恶性的鉴别。

IPMN有恶变倾向，恶性肿瘤的比例约占38%～48%，主胰管型的恶变率高达60%～92%，分支胰管型的恶变率为6%～40%[21]。手术切除仍然是目前治疗的首选。由于导管内的微小病变不能发觉，故术前很难准确界定肿瘤的范围。IPMN手术原则应切除所有的病灶，最大限度地降低残留肿瘤复发。术中超声检查对界定肿瘤病灶范围有一定帮助，而术中冷冻病理检查能有助于明确胰腺的切缘是否有肿瘤细胞残留。术中应用胰管镜可以检查残留胰腺的胰管系统，可能发现肉眼可见的“跳跃式”病灶，这些跳跃式病灶是术中切缘阴性的IPMN病例复发的原因。手术方式同样取决于病灶部位。对于分支胰管型根据病变部位行胰十二指肠切除术或远端胰腺切除术。对主胰管型，如胰管扩张局限在胰体尾部，则行远端胰腺切除术；如局限在胰头部，可行胰十二指肠切除术。但术中必须根据远切端的冷冻切片决定切除范围，如切缘阳性，则须扩大切除范围，直至阴性，有时甚至需行全胰切除。恶性IPMN极易侵犯周围淋巴、神经及血管壁，因此手术切除同时还需要行区域淋巴结清扫[22]。对选择全胰切除术一定慎重，因手术本身带来的风险及术后胰腺内外分泌功能不全所带来的后果很严重[23]。分支型IPMN恶变机会较少，因此对临床无症状、肿瘤直径lt;3 cm、无囊壁结节者可采用非手术措施，定期随访观察[9、24]。

IPMN预后良好，术后5年生存率33.9%，远高于导管腺癌的生存率9%[25]。不论是非浸润性IPMN，还是浸润性IPMN，术后均可能出现复发和转移，但再次手术同样能取得良好的效果。非浸润性IPMN远较浸润性IPMN预后好，前者术后5年生存率能达到80%，而后者不超过60%[26]。

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2009-05-14)

(本文编辑：吕芳萍)

10.3760/cma.j.issn.1674-1935.2010.02.027

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