医药产品出口注册文件编写及现场检查中的注意事项

张爱红， 胡廷熹

(1.南京白敬宇制药有限责任公司海外拓展部，江苏南京210029;2.中国药科大学，江苏南京210009)

随着国际化市场的进一步开放，医药产品的出口已被提到了议事日程上，国内不少医药生产企业已将其作为企业发展的重要任务之一。为使产品能更快地进入目标国家和地区，尽量缩短注册所需的时间，仿制药通常被作为出口的重点产品。而要顺利开展仿制药的出口业务，医药生产企业首先需要提交产品出口注册文件，并接受国外相关部门对厂房设施及质量体系的现场检查审计。笔者根据自己的实践经验，对产品出口注册文件的编写及在有关部门进行现场检查时企业应加以注意的一些事项进行了总结，在此介绍给大家，为有关企业和相关人员提供参考。

1 人员的配置

笔者认为，意欲出口药物产品的企业最好能设立一个部门，并配备专职人员(本文姑且将该部门称之为“国际注册部”)。其主要任务就是负责编写制剂产品和工厂注册文件，并协助完成国际GMP现场检查工作。

国际注册部可设在质量管理部之下:因为编写注册文件的大部份资料都在质量管理部保管的文件中，因此这样的设置能为资料的查找和收集提供最大的便利;同时也有助于质量管理部在第一时间获悉和了解有关专家或客户在现场审计报告中提出的问题，以便及时安排整改和跟踪整改结果。

当然，若将国际注册部设在医药出口销售部之下也未尝不可:能直接面对客户，清楚准确地了解其具体的需求，便于及时向本单位的相关部门索取必须的资料或通过这些部门发放现场审计通知。

根据药品出口注册工作的实际需要，在选拔国际注册部职员时，应考察其是否具有以下素质和能力:1)有较高的英语(尤其是药学专业英语)水平，能准确地完成基本的文件翻译工作;2)基本掌握药品法规和GMP知识;3)熟悉本单位内部的GMP文件和产品工艺规程;4)具有药物质量标准方面的专业知识。

2 注册文件的编写

注册文件的编写一般包括制剂产品的主要信息，厂房和设施的主要信息两方面内容。文件编写的基本原则是既与工厂实际情况保持一致又要符合GMP规范:如组织机构与实际设置的一致性，生产工艺规程与岗位操作规程、批生产记录的一致性，平面图与现场设施的一致性，质量标准中检验方法与国外药典的一致性，执行与GMP规范的一致性［包括标准操作规程(standard operating procedure，SOP)文件与实际执行的一致性］等;若工艺、设备或人员发生变更，则文件内容均应及时进行更新。

制剂产品的主要信息文件一般包括以下内容:产品的物理性状、产品的标准规格、产品生产过程中的质量控制、产品的稳定性考察信息、产品的药理信息。根据各国家和不同产品的要求，有时还需提供体外或体内生物等效性研究资料。

厂房和设施的信息文件又称工厂主要文件(Site Master File，SMF)，主要包括以下内容［1］:工厂情况简介(规模大小、地理位置、周边环境以及生产或加工活动)，对人员的要求，厂房和设备情况(主要包括生产厂区的平面图，空调净化系统工作流程、机组示意图，纯化水系统工作流程图，主要生产设备和实验仪器的维护保养情况等)，文件管理情况，生产情况，质量控制情况，委托生产和检验情况(简单描述委托方和受托方之间的技术合同，以及评价受托方是否达到了GMP的要求)，销售、投诉和召回情况(简单描述各自的程序和记录的管理)和工厂自检情况。

需要注意的是，因为产品的主要信息文件和工厂主要文件都是围绕着产品质量来评估的。因此在编写产品的主要信息文件时，应将产品质量标准控制的具体执行情况作为重点。工厂主要文件是对本单位GMP执行的情况的总体评估，如在准备公共系统检查文件时，重点应放在确认其能满足生产需要，能保证产品的质量上;另外，还应对企业规避质量风险方面的能力作出切实的评价，保证产品的质量不会受到任何影响。虽然不同的国家对注册文件的要求可能不完全一样，但在宏观上是一致的，即都以质量为第一要素。

3 现场检查

国际注册部的另一个任务是协助国外相关部门的检查人员完成对本单位的GMP现场检查工作。一般正规的检查组由专业人员组成，分别在工艺、现场硬件、实验室检验及验证或GMP法规等方面各具专长。检查内容包括所有与产品质量有关的硬件和软件，要求每个项目或指标均符合GMP标准。根据检查组的人员及各自的习惯，检查的路线可能略有不同，有可能全体人员一同逐项进行检查，也可能兵分两路各自检查而后再行汇总。而对于接受检查的企业来说，没有什么捷径，做好各方面的充分准备是最有效的方法。

3.1 检查项目

检查人员进入企业后，通常会在该企业国际注册部人员的陪同下，从工厂提供的SMF中获取与检查有关的各方面信息，并全面展开下列工作。

1 )与工厂管理层会面，并听取工厂方面对工厂整体状况的简介，参观工厂的整体设施，并考察环境。

2 )对仓库的情况进行检查，包括原料(原辅材料及标签包材)库及成品库的物料储存、管理、配送、分发及取样过程。

3 )对车间过程控制进行检查，按照工艺流程，对物料的收发、制粒、粉碎、混和、压片、胶囊填充、包衣等硬件设备以及工人的实际操作模式和QC检查项目控制等进行检查;同时还会对现场设备的各种状态标识，设备养护、地面和墙壁的状况，生产过程中温度、湿度和压力控制，人流、物流的控制及规程，各岗位的生产操作和清洁规程，水系统、空调净化系统和空气压缩系统等状态标识和管道流向标识等进行符合性检查。

4 )对公共系统(主要是水系统和空调净化系统)进行检查，其中需特别注意的有两点，一是要求现场有公共系统的示意图，二是要能提供日常的监控记录。

5 )QC检验室和留样室检查，包括对照品的管理，主要仪器的维修保养，检验原始数据的管理等;稳定性方面的检查主要包括产品的留样和稳定性计划。

6 )相关软件的检查。通常会抽查人员卫生健康档案、人员培训记录(包括培训结果测试的情况)、设备维护保养清洁记录及仪器校验记录(特别是生产过程中重要设备的记录会)、批生产记录(一般为两批批记录)实验室留样记录、客户投诉和产品召回记录、验证主文件(包括工艺、方法、设备等验证文件)、计算机验证和安全性确认文件、GMP自检情况记录、各岗位的操作规程及程序(SOP)，特别是QA部门的各项SOP、供应商审计的SOP以及制定SOP的SOP、OOS处理的SOP等。

7 )检查员与工厂代表对检查结果进行简短回顾总结。

3.2 注意事项

3.2.1 公共系统检查 公共系统，主要指水系统和空调系统，是现场检查中的必检项目，也是现场检查中较易出现问题的环节。检查官要确认的是，公共系统能在足够长的时间内保持可靠稳定的运行，以确保产品的生产完全符合GMP的要求，现场检查通常参照WHO公布的相关规定进行。

1 )水系统 根据WHO GMP中的验证指南，水系统采用的是三阶段验证法［2］，现场检查时也针对三个阶段分步进行。

系统测试阶段(即第一阶段)能通过检查的关键是，系统按照GMP的要求在2～4个星期内连续运行，没有出现任何差错;有关人员已按照预先设定的方案对每日各取样点的样品进行了化学物质检测和微生物检测;取样点包括了送水口、纯化过程的每一个阶段、各个使用点和已设计好的其他点。

另外，企业制定了系统合适的运行范围，有完善的操作规程、清洁规程、消毒规程和维护程序(即SOP)，警报系统灵敏性和控制水平符合标准;在出现测试失败时有应对处理程序;该阶段的水未被用于生产。

在系统短期监控阶段(即第二阶段)检查并确认，生产企业已经在2～4周的时间内，对系统进行了更加精确的检测;取样计划与第一阶段相同。水检测记录可以证明:①在已规定的范围内，系统的运行是稳定的;②系统按照SOP运行，所制备的纯化水的产量和质量以及循环水的流量和质量都是稳定的。

在系统长期监控阶段(即第三阶段)，要有连续一年的检测记录，且参数的变化在合理的范围内，能表明:①系统的性能长时间可靠;②确实按照第一、第二阶段验证确认的程序和指标进行操作，系统常规运行正常。

2 )空调净化系统 空调净化系统是保证产品质量、保护人员和环境的重要系统。空调系统的建立主要包括调试和系统确认两个部分。调试一般由药品生产企业与系统提供厂家共同完成，是对整个系统进行安装、平衡、调节、测试的过程。以保证系统不仅达到了设计者或供应商所承诺的功能，而且能满足生产，尤其是一些特殊生产的需要。在对空调净化系统进行现场检查时，主要是通过系统、参数和相关记录，对设计确认(DQ)、安装确认(IQ)、运行确认(OQ)和性能确认(PQ)过程和结果进行审核［3］。

针对制药环境的空调净化系统，需要确认的典型参数包括:温度、相对湿度、进风量、回风量或排风量、室内空气交换速率、室内压强(即压差)、室内气流流向、乱流风速、层流风速、高效过滤器穿透试验、室内尘埃粒子数、净化速率等，并根据需要测定微生物和悬浮粒子、除尘系统和警报系统。

在系统运行确认过程中，所有参数都应符合设计标准;系统在常规运行过程中参数出现的偏离必须是在设计允许的范围内。

如果空调净化系统(HVAC)的装置和自控系统有过变更，将依据公司的变更控制程序来核查相关记录;若无变更，则将核查是否按照再验证周期(一般为一年)进行了系统的再确认。

如果申报的是一个对湿度敏感的产品，那么生产该产品操作间的湿度就是一个关键的检查参数，此时，需要对最大湿度情况和湿度检测系统进行确认;而远离产品的加热/冷却系统、除湿/加湿器等则不需要进行运行确认。

对于洁净区，室内换气速率和高效过滤器的穿透率等被作为关键参数进行确认;而像风机、初效过滤器、中效过滤器则属于非关键的范围，不需要进行确认。

由于任何可能影响药品质量的参数都被视为关键参数，故都应建立确认过程，并在系统设计阶段就规范系统参数的可接收标准和限度。

3.2.2 文件执行符合性检查 现场检查的文件主要包括质量体系(QA和QC)文件(见表1)，设施设备和生产文件(见表2)、物料和包装系统文件(见表3)［4］。检查时，检查官一般不会单独检查文件，而会结合记录来检查文件的执行情况，检查是否按文件制定的流程进行申请、调查、评估并安排签字。

表1 质量体系(QA和QC)Table1 Quality System

表2 设施设备和生产Table2 Facility，equipment and production

表3 物料控制Table3 Material control

4 结语

出口制剂产品需直接面对的问题就是产品注册文件的编写和现场GMP审计。产品注册文件的编写是根据进口国家和地区当地药物注册部门规定的格式或内容进行组织、整理，因此必须注意与相关法规的一致性和专业语言的准确。现场GMP审计一般是由国外当地卫生部门来执行的。在对国内药企的现场审计中，很多问题都出在软件上，如清洗验证、工艺验证不完善，水系统和空调系统没有按相关标准进行验证等。特在次提请相关单位和人员加以注意。

以上仅是笔者的一些经验之谈，希望能在一定程度上起到抛砖引玉的作用，为我国医药产品的顺利出口及医药产业的不断壮大贡献一份力量。

［1］ PIC/S Secretariat.Explanatory notes for industry on the preparation of a sitemaster file:PE 008-2，Annex 1［Z］.1.July 2004.

［2］ Supplementary guidelines on good manufacturing prac-tices:validation，WHO Technical Report Series No.937 Annex 4，Appendix 1-2［Z］.Geneva:WHO.2006.

［3］ WHO Good Manufacturing Practices:water for pharmaceutical use，WHO Technical Report Series No.929 Annex 3［Z］.Geneva:WHO.2005.

［4］ Good Manufacturing Practices for pharmaceutical products，WHO Technical Report Series No.908 Annex 4［Z］.Geneva:WHO.2003.