卡莫氟分散片的制备及其处方优化

张 崭,柳 静,陈兰英

(河南城建学院生物工程系,河南平顶山467036)

分散片系指遇水能迅速崩解形成均匀的、粘性混悬液的剂型,兼具口服固体制剂和口服液体制剂的优点,稳定性好、便于携带、服用方便。其具有分散度高、溶出速度快、吸收快、生物利用度高、不良反应少等优点,其对提高疗效、扩大临床应用具有重大意义[1]。卡莫氟分散片由卡莫氟和药用辅料微晶纤维素、十二烷基磺酸钠、羧甲淀粉钠、乳糖、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶组成,是由《中国药典》(2005年版二部)收载的“卡莫氟片”经改革剂型而得。该方具有抗瘤范围广、治疗指数高、毒性低以及中毒反应轻微等优点[2]。该药物主要用于治疗消化道和乳腺的恶性肿瘤,是新一代氟尿嘧啶类药物。

目前,尚未见卡莫氟分散片的制剂工艺报道。笔者研制了卡莫氟分散片并确定了制剂工艺。在研制卡莫氟分散片的过程中,通过正交试验,对处方及制剂工艺进行筛选,并对其分散均匀度与溶出度进行了考察。

1 材料与仪器

1.1 药品与试剂

卡莫氟分散片(自制);卡莫氟片(南通制药厂);微晶纤维素、十二烷基磺酸钠、乳糖、羧甲淀粉钠、聚乙烯吡咯烷酮、微粉硅胶均为国产药用级;盐酸、乙醇、三氯甲烷均为国产分析纯。

1.2 设备与仪器

FL-15B沸腾干燥制粒机(重庆英格药物机械制造有限公司),GZPL40型全自动高速旋转压片机(北京国药龙立机械制造有限公司),FZB-150型粉碎整粒机(温州市嘉南药物机械制造有限公司),SBH-400三维摆动混合机(江苏瑰宝集团有限公司),ZBS-6G智能崩解仪,ZRS-8G智能溶出仪(天津大学无线电厂),UV-2300紫外-可见分光光度计(上海天美科学仪器有限公司)。

2 方法

2.1 卡莫氟分散片的制备

按卡莫氟片《中国药典》(2005年版二部)的处方量,称取卡莫氟、微晶纤维素、羧甲淀粉钠、乳糖后过100目筛、用适量2%聚乙烯吡咯烷酮溶液(将十二烷基磺酸钠溶解在70%乙醇中作溶剂)作粘合剂,FL-15B沸腾干燥制粒机沸腾制粒,干燥至55±2℃,加入0.7%的微粉硅胶,用FZB-150型粉碎整粒机(1.5 mmV型筛网)整干粒,用SBH-400三维摆动混合机混合均匀,GZPL40型全自动高速旋转压片机压片。

2.2 处方及制剂工艺筛选

根据预试验,对卡莫氟分散片制备工艺影响较大的因素(助溶剂、崩解剂、粘合剂)进行正交实验[3],对四个因素,拟定了三个水平,采用L9(34)正交表安排实验,以所制得的分散片的崩解时限、溶出度、硬度、脆碎度作为测定指评价每个处方工艺。确定最佳处方及制剂工艺分析因素见表1。

表1 因素水平

2.3 分散均匀度测定

取供试品2片,置20±1℃的100 ml水中,振摇3 min,应全部崩解并通过二号筛。

2.4 溶出度试验

分别取卡莫氟分散片与卡莫氟片各6片,参照溶出度测定法,以稀盐酸24 ml与乙醇210 ml加水至1 000ml为溶出介质,温度37±0.5℃,转速为100 r/min,依法操作。于10、20、40、60 min时,分别取两种溶液20 ml滤过,并及时补加溶出介质20 ml,精密量取续滤液5 ml,置25 ml量瓶中,用溶出介质稀释至刻度,摇匀作为供试品溶液;另取卡莫氟对照品适量,精密称定,加少量乙醇使溶解并用溶出介质定量稀释制成每1 ml中约含8 μ g的溶液,作为对照品溶液。取上述两种溶液,照紫外-可见分光光度法测定,在260 nm波长处分别测定吸光度,计算每片的溶出度。

3 结果

3.1 正交实验结果

正交实验结果见表2。

表2 L9(34)正交实验结果

续表

各指标随因素变化情况见图1。

图1 指标随因素变化情况

从极差分析可以看出：

⑴R1D＞R1B＞R1C＞R1A,说明乳糖对片子硬度影响最大;

⑵R2B＞R2D＞R2C＞R2A,说明十二烷基磺酸钠对片子脆碎度影响最大;

⑶R3B＞R3A＞R3C＞R3D,说明十二烷基磺酸钠对片子溶出度影响最大;

⑷R4B＞R4C＞R4D＞R4A,说明十二烷基磺酸钠对片子崩解时限影响最大。

从指标随因素变化图分析：片芯溶出度越高越好,崩解越短越好,硬度宜适当偏大,脆碎度越小越好。从指标随因素变化图纵向和横向同时进行对比来分析：⑴微晶纤维素占15%最好;⑵十二烷基磺酸钠占0.3%最好;⑶羧甲淀粉钠、占4%最好;⑷乳糖占30%最好。因此,所选处方最优水平组合为A3B2C1D2。

3.2 分散均匀度

按选定处方制得的分散片,按2.3项下操作,分散片在2 min内全部崩解,并通过二号筛。

3.3 溶出度比较

卡莫氟分散片与卡莫氟片按2.4项下操作进行溶出度比较,结果见表3。

表3 卡莫氟分散片与卡莫氟片溶出度比较(n=6) %

从表3可以看出,卡莫氟分散片的体外溶出释药优于卡莫氟片(普通片剂)。

3.4 稳定性试验[5]

3.4.1 湿度加速试验

取样品,置于室温25℃、相对湿度75%的环境下放置3个月,结果外观无明显变化,没有出现松片、裂片、粘连,主药含量、分散均匀度及溶出度指标,与试验前基本一致。

3.4.2 高、低温稳定性试验

取样品,分别置于60℃的恒温箱和-5℃冰箱中5 d、10 d,考察其各项稳定性指标。结果在高温下,分散片在第5天有裂片,而主药含量、分散均匀度、溶出度基本不变;低温下,各项考察指标没有明显变化。

3.4.3 强光加速试验

取样品,置于强光4 500±300LX的环境下放置3个月,结果外观无明显变化,没有出现松片、裂片,主药含量、分散均匀度及溶出度指标,与试验前基本一致。

4 讨论

⑴分散片常用优质崩解剂[6],吸水溶胀度大于5 ml/g,本方采用微晶纤维素(MCC)、羧甲淀粉钠(CMS-Na)联用,全部采用内加方式,成型及崩解效果均佳。

⑵硬度直接影响分散片的崩解速度。压片压力过大,则崩解时间延长,释药速率降低,因此要求控制适宜的压片压力,一般要求分散片压力在4～8 kg/mm2。

⑶沸腾制粒一般颗粒疏松、粒度较细,利于崩解和溶出,颗粒粒度和水分在常规范围内对卡莫氟分散片崩解和溶出速度影响不大。但不同品种颗粒粒度和水分高低对片剂崩解和溶出速度的影响有待于进一步研究。

⑷本法制备的卡莫氟分散片质量稳定,且工艺简单,完全适合工业大生产。

[1] 郑国华,王桂红.中药剂型改革探讨[J].湖北中医学院学报,1999,9(1)：39-41.

[2] 王玉民,曹晓群,张昌军,等.抗癌药物卡莫氟合成方法的改进[J].精细与专用化学品,2005,13(10)：11-13.

[3] 周成萍,牟光明.正交试验优选中药固体分散制剂的工艺[J].湖北中医杂志,2000,22(4)：48-49.

[4] 国家药典委员会.中国药典(2005年版二部)[M].北京：化学工业出版社,2005.

[5] 郑俊萍,宋少刚.二陈分散片的研制及质量标准[J].中国药房,2005,16(14)：1067.

[6] 肖飞,于伟.抗病毒分散片的制剂工艺研究[J].湖北中医学院学报,2006,8(2)：34-35.