罗格列酮降糖外作用的研究进展

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罗格列酮降糖外作用的研究进展

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罗格列酮(Rosiglitazone，RSG)是一种噻唑烷二酮类(TZD)胰岛素增敏剂，主要通过激活骨骼肌、脂肪和肝脏组织的过氧化物酶体增殖物激活受体(PPARr)，提高靶组织对胰岛素的敏感性，改善胰岛素抵抗(IR)，降低血糖，改善胰岛β细胞功能。近年研究发现，该药不仅有改善IR和控制血糖作用，还具有其他多方面的药理作用，现综述如下。

1 抗炎作用

RSG通过与PPARr结合后激活PPARr的生物活性，调控血清C-反应蛋白(CRP)及各种炎症因子的表达而起到抗炎作用[1-2]。在一项动物急性炎症模型[2](角叉菜胶的诱导爪水肿和胸膜炎)研究中，给动物注射角叉菜胶前15 min给予RSG，结果显示了潜在的抗炎作用，如抑制爪水肿、胸膜渗出物形成以及多核细胞渗出和组织损伤。刘东等[3]用RSG预处理内毒素血症ALI模型大鼠，探讨RSG对脂多糖诱导肺组织炎症反应和肺损伤的影响，结果显示RSG预处理组较脂多糖组肺组织各项指标均显著降低，肺泡间质和炎性细胞浸润明显减轻。此外在支气管哮喘豚鼠气道炎症模型[4]、动物急性胸腺炎模型[5]和小鼠新月体肾炎模型[6]的研究结果均显示了其抗炎作用。在心血管、消化和呼吸系统疾病的离体、动物实验和临床研究发现，PPARr活化

2 抗组织器官纤维化作用

2.1 抗肝脏纤维化 郭晏同等[8]采用浓度为10 μmol/L RSG对肝星状细胞的影响研究显示，RSG可显著提高肝星状细胞中PPARr的转录活性和表达水平。试验结果发现，在浓度为10 μmol/L的RSG作用下，通过抑制α-平滑肌蛋白(α-SMA)及1型胶原(COI-1)的表达，从而抑制肝星状细胞的增生，降低了基质金属蛋白酶组织抑制因子表达，减弱对胶原降解的抑制作用，延缓或逆转肝脏纤维化。另一项用环孢素(CSA)致肝脏纤维化[9]的动物研究中，RSG与CSA合用，可改善CSA对BRL细胞的增生抑制的影响，同时可下调CSA引起的转化生长因子(TGF-B)的表达，其机制可能为其增强PPARr的转录活性，抑制其下游的靶基因(如TGF-B、PA1-1、α-SMA)等的表达，从而发挥抗炎、抗纤维化作用。

2.2 抗肾脏纤维化 林沁等[10]应用单侧输尿管梗阻大鼠模型研究发现，RSG干预组较未用药组的肾间质纤维化指数明显减轻，肾皮质区α-SMA表达显著降低。提高RSG能抑制肾小管上皮细胞向肌纤维细胞转化，使病理状态下间质成纤维细胞数量减少，从而改善和抑制进行性肾间质纤维化。另一项动物实验[11]证明了RSG可抑制肾间质纤维化的作用，其机制可能是抑制α-SMA和TGF-B在肾间质中的表达，从而抑制COI-1的表达和抗肾间质纤维化作用。

3 抗动脉粥样硬化作用

动脉粥样硬化(atherosclerosis，AS)是慢性、进展性全身动脉血管的炎症性疾病。近年研究发现，RSG通过激活PPARr，具有抗炎、抗AS的作用[1，12]。其可能机制为：①RSG与核受体PPARr结合，降低和抑制各种炎症因子的表达和分泌，减轻血管炎症反应，阻止AS形成。②RSG可抑制血管平滑肌细胞的炎症反应，减少各种炎症因子及基质金属蛋白酶-9(MMP-9)的表达，抑制血管平滑肌的生长和迁移，从而发挥抗AS的作用。③抑制血管内皮细胞的炎症反应，改善血管内皮细胞功能，延缓和抑制AS形成。赵全明等[13]采用RSG对ApoE基因敲除小鼠主动脉粥样硬化斑块影响的研究中发现，RSG能显著缩小AS的面积，减轻AS病变的程度，抑制AS病变的进展，在一定意义上可降低AS并发症发生的危险。另有多项研究显示，RSG在防治T2DM冠脉介入术后狭窄有较好的疗效[14]。

4 抗高血压作用

高血压与IR的关系密切，现已成为近年国内外学者广泛关注和研究的新课题。在多项动物实验和临床研究中均提示TZD类药物均具有抗高血压的作用，其降低血压的机制，如胰岛素敏感性显著改善、尿钠排泄增加、血管平滑肌张力下降以及瘦素水平增高等都可能与之有关[15-16]。国内相关研究RSG在自发性高血压大鼠的降压中或超重及肥胖的轻、中度高血压患者中以及T2DM合并高血压患者的降压中均有不同程度降低收缩压及舒张压的作用[16-19]。

5 心肌保护作用

PPARr广泛存在于脂肪细胞、心肌细胞、心肌成纤维细胞、血管平滑肌细胞和单核-巨噬细胞等多种细胞中，除参与脂肪细胞分化外，对心血管系统的许多基因转录有调节作用。耿登峰等[20]给予心肌缺血再灌注模型大鼠RSG后，结果显示RSG能缩小并减轻模型大鼠的心肌梗死面积及肿胀度，对心肌具有保护作用。另一项研究[21]在正常鼠和糖尿病鼠心肌缺血再灌注模型[22]中，发现RSG可减少乳酸盐水平和乳酸脱氢酶的活性，并减少心肌灌注时的功能损伤，这些均与RSG抑制应激活性蛋白激酶旁路，抑制AP-1 DNA结合活性，阻止转录因子FOS/Jun与AP-1的连接有关，从而减少心肌细胞凋亡，保护心肌缺血再灌注的损伤。动物试验[22]证明，TZD在心肺、胃肠的缺血再灌注损伤中，显示出均有保护作用。其机制可能为TZD与PPARr结合后抑制了一些转录因子的活性，包括NF-κB、AP-1、早期反应基因等。

6 调脂作用

动物实验显示，在用RSG治疗后高脂模型[23-24]中，显示TC、TG、LDL-C水平均有不同程度降低，HDL-C水平显著升高；主动脉斑块及脂质沉着获得改善。一项临床研究结果[24]显示，RSG 4 mg/d共8周的治疗后，TG呈明显下降(P＜0.05)，HDL-C显著上升(P＜0.05)；结果表明RSG治疗不仅可以改善胰岛素的敏感性，还可以有效地降低TG水平，升高HDL-C水平。此外严光[25]和肖云玲等[26]所研究的结果也基本一致。

7 抗肿瘤作用

林茂松等[27]采用不同浓度的RSG来激活PPARr，在不同时间分别观察其对大肠癌细胞HT-29体外生长的影响，结果发现RSG激活PPARr后抑制癌细胞HT-29的生长作用具有时间、剂量依赖效应。同时发现HT-29癌细胞锚定非依赖生长研究结果发现，经RSG干预治疗后癌细胞集落数明显减少，表明RSG激活PPARr后可能抑制大肠癌HT-29细胞的抗凋亡能力，从而癌细胞集落形成能力下降，即抑制了其锚定非依赖生长。文澜等[28]用25 mg/(kg·2 d)RSG，结果显示有明显抑制肿瘤生长的效果，与维甲酸联用可以发挥其协同抗肿瘤作用，其机制可能是通过蛋白酪氨酸磷酸酶基因途径抑制肿瘤生成，从而抑制肿瘤生长。另有研究显示[29]RSG对体外培养人肺癌细胞系A549的增生具有明显抑制作用，其抗肿瘤作用机制可能是通过活化PPARr途径诱导细胞凋亡。

8 治疗多囊卵巢综合征

最近研究发现，胰岛素抵抗和高胰岛素血征(HI)在多囊卵巢综合征(PCOS)患者发病中起重要作用。因此，积极防治糖尿病及其并发症和纠正生殖激素的紊乱尤为重要。张翠莲等[30]选择存在IR的PCOS患者并将其分为3组。A组口服氯米芬，B组口服RSG，C组口服RSG联用氯米芬，治疗3个月后的结果显示，C组两药合用时，不仅能有效改善IR，又可提高促排卵的协同效应。另一组研究证明，用RSG治疗PCOS患者可明显降低IR和PAI-1水平，同时还可以改善性激素紊乱，恢复规律月经，促进排卵、妊娠[31]。

9 结语

综上所述，RSG作为一种新型胰岛素增敏剂，除改善IR，降低血糖效果外，还有其独特的降糖外作用，相信随着大规模临床实验结果的揭晓，RSG作用机制的进一步明确，给临床应用RSG治疗糖尿病及其心血管疾病等多种疾病，将会带来更大的效益，为开展RSG降糖外作用的多效性研究与应用开辟一条新的途径。

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2010-11-02)