有机磷农药长期低剂量暴露致认知功能损伤的研究进展

闫长会，檀德宏，彭双清

(1.军事医学科学院疾病预防控制所毒理学评价研究中心，北京 100071;2.军事医学科学院毒物药物研究所国家北京药物安全评价研究中心，北京 100850)

目前，农药已经成为人们提高农作物产量和日常生活杀虫的必需品，而有机磷农药(organophosphate pesticides，OPs)因其广谱、高效的特点，逐渐取代有机氯农药，成为世界范围内应用最广泛、用量最大的一类农药。流行病学资料表明，长期接触低剂量OPs能够影响中枢神经系统的高级认知功能，其作用机制尚不明确，本文就长期低剂量OPs暴露致认知功能损伤的表现以及可能作用机制的国内外新进展进行简要概述。

1 有机磷农药诱发认知功能损伤的主要表现

OPs及其主要代谢产物通过抑制乙酰胆碱酯酶(acetylcholinesterase，AChE)活性而发挥神经毒性作用。环境中OPs可通过消化道、呼吸道和皮肤等途径进入人体，吸收后迅速分布到全身各器官组织，有机磷的氟和氰等基团，其穿透血脑屏障的能力较强，所以OPs及其代谢物易与脑内的AChE结合，使AChE磷酸化，导致其催化活性受抑制;由于乙酰胆碱(acetylcholine，ACh)是神经突触的信号传递介质，AChE活性被抑制后，ACh不能被及时分解而在神经突触间隙内堆积，引起一系列神经毒性作用。短期内大量暴露，产生急性毒蕈碱样、烟碱样作用及中枢神经系统症状，而长期低剂量接触OPs在人体内蓄积引发慢性中毒，可能导致中枢神经系统的持久损伤。

随着OPs在世界范围内的广泛使用，大量的OPs排放到大气和土壤等自然环境，造成大面积农田和水源等不同程度的污染，直接影响食物和饮水安全，尤其是果蔬中残留农药使人体处于OPs长期暴露状态。流行病学资料表明，OPs长期低剂量接触影响中枢神经系统的高级认知功能，表现为神经精神改变、自主神经功能障碍及记忆、语言和视觉注意力等认知功能障碍［1］。如:Stephens等［2］研究发现，与正常人群相比，职业性接触OPs的工人学习、记忆功能以及注意力明显下降;在温室工作接触OPs的女工，工作季节结束后表现出学习和记忆功能下降症状［3］。高浓度OPs暴露地区的儿童在粗略运动、精细运动以及社会适应能力等方面的评分明显低于低暴露地区儿童［4］;对OPs暴露孕妇进行流行病学追踪调查显示，其子女出现明显的智力发育指数和运动发育指数缓慢、注意力缺陷及多动症等问题［5］。同时农药污染严重地区，神经退行性疾病(如老年痴呆和帕金森病等)发病率明显升高［6］。可见，长期低剂量暴露OPs能够引起中枢神经系统高级认知功能的损伤。

2 有机磷农药诱发认知功能损伤的可能作用机制

2.1 机体对乙酰胆碱的耐受

ACh在神经系统高级认知功能中发挥着重要作用，而OPs急性中毒致神经毒性的主要原因是抑制AChE，因此传统的研究多集中在OPs对胆碱能递质系统的影响。低剂量OPs长期暴露，中枢神经胆碱能细胞内的AChE亦将处于轻微的持续抑制状态，脑内ACh含量维持在较高水平。机体为适应这种ACh高浓度状态，一方面，胆碱能受体将产生“负向调节”，表现为M受体数目减少、亲和力降低，最后机体处于对ACh耐受状态;另一方面，长期低剂量OPs暴露，机体对ACh的合成也将逐渐减少。机体通过胆碱能受体下调和ACh合成减少从而产生耐受可能是OPs长期低剂量暴露人群出现认知功能损伤的一个重要原因。

突触后膜的M受体在学习记忆等认知功能过程中起重要作用，M受体的表达下调与认知功能障碍密切相关，OPs暴露后脑内胆碱能受体进行“负向调节”，这一点已经得到很多实验证实［7－10］。Schwab 等［7］给予大鼠乙拌磷(disulfoton)2 mg·kg－1染毒后，大鼠脑中M受体的［3H］二苯羟乙基奎宁酯结合显著性下降。Fitzgerald等［8］给予大鼠乙拌磷2 mg·kg－1染毒，采用［3H］标记M1和M2受体，发现染毒期间，大鼠脑组织皮质、海马、纹状体等部位M1和M2结合数目均有相应下降，因海马－边缘系统中有丰富的胆碱能纤维和胆碱敏感细胞及受体，该现象在海马部位尤其明显。

脑内ACh的变化主要反映胆碱能神经元的活动，与学习记忆密切相关的皮质和海马等脑区的ACh主要来源于基底前脑胆碱能神经元。研究发现，ACh是与学习和记忆最为密切的神经递质，脑内ACh的变化与认知过程密切相关，如在学习与记忆、空间工作记忆、注意力、自发运动和探究行为等认知活动中，基底前脑胆碱能神经元被激活，脑内ACh的释放也随之改变。而胆碱功能不足，可引起记忆、识别能力明显减弱［11］。研究表明，ACh的含量随着年龄的增加而下降，与青年相比，老年人脑内ACh的含量下降达30%。一些退行性疾病如老年痴呆患者在学习和认知方面存在明显缺陷，且随病情发展呈进行性下降，同时患者海马中的ACh水平也明显降低，含量下降可达70%，可见ACh含量的下降可能是低剂量OPs长期暴露诱发认知功能损伤的原因之一。

2.2 非胆碱酶抑制

由于神经递质在神经系统发育成熟期间参与轴突的生长、分化和可塑性调节中起重要作用，而AChE抑制是OPs中毒的主要靶标，因此对于OPs诱发的神经毒性，以往的研究多集中在OPs对中枢神经递质系统的影响。传统的研究观点认为OPs能够影响中枢神经系统乙酰胆碱、多巴胺和5－羟色胺递质的含量和传递，降低神经元活性和受体的表达。然而，低剂量OPs暴露对AChE没有明显抑制，对神经递质亦无明显影响，如 Moser等［12］研究发现，毒死蜱1 mg·kg－1连续染毒1年对大鼠脑AChE活性没有明显影响，染毒动物却出现空间记忆损伤，因此，OPs暴露引起的认知功能损伤不能仅用AChE抑制来加以解释。学习记忆功能的改变不仅受到突触可塑性和学习记忆相关信号系统调节的影响，也与神经细胞骨架的组装以及神经细胞的发生等密切相关。近年来的研究表明，非胆碱酶抑制机制在OPs诱发的神经毒性中越来越发挥重要作用。

2.2.1 学习记忆相关信号通路的激活

短串高频电刺激海马兴奋性传入神经时，海马突触传递可在数秒钟内增强，其增强效果能持续数小时至数周，此现象称为突触长时程增强(long term potentiation，LTP)。LTP是研究学习、记忆的重要分子指标，易化LTP的诱导可改善老年大鼠的记忆能力，而阻断LTP的诱导，可影响海马依赖性学习行为的获得［13］。LTP的产生和维持与许多递质及受体有关，也涉及到许多信号通路。目前研究认为LTP的诱发和维持主要与肾上腺素能受体(腺苷酸环化酶，丝裂原活化蛋白激酶通路)、一氧化氮合酶(鸟苷酸环化酶，蛋白激酶G，N－甲基天冬氨酸受体)、多巴胺受体(腺苷酸环化酶，丝裂原活化蛋白激酶通路)、亲代谢性谷氨酸受体(蛋白激酶C，丝裂原活化蛋白激酶通路)等信号途径的调控有关。而在不抑制AChE活性的剂量暴露下OPs可以通过激活不同的信号通路而影响细胞的复制、分化，DNA合成，轴突、树突的发生，甚至诱发细胞的凋亡等。

对于低剂量OPs长期暴露诱发认知功能损伤，目前研究比较多的途径是 N－甲基天冬氨酸受体(N－methyl－D－aspartate receptors，NMDAR)－细胞外调节蛋白激酶(extracellular regulated protein kinases，ERK1/2)信号通路。OPs暴露后，NMDAR激活一系列生化过程包括蛋白酶激活、磷脂酶激活等，最终使cAMP效应元件结合蛋白(Ca2+/cAMP response element binding protein，CREB)磷酸化，从而实现对LTP的调控［14－15］。而ERK1/2途径是介导细胞产生反应的细胞内重要的信号转导系统，参与了细胞生长、发育、分裂、死亡以及细胞间功能同步等多种细胞生理过程的调控［16］。Rosenblum等［17］发现乙酰胆碱神经元的学习记忆功能是由ERK1/2途径介导的。OPs的暴露直接或间接激活M受体致NO产生，NO可以直接激活NMDAR。因此，OPs可能间接地激活了NMDAR－ERK1/2途径，从而对LTP进行调控。

Tan等［18］研究发现，毒死蜱对体外培养神经细胞的毒性作用与ERK1/2有关，染毒后细胞内的ERK1/2大量激活会导致细胞损伤，而该剂量对AChE的活性没有影响;Schuh等［19］用不抑制AChE活性剂量的毒死蜱处理原代培养的脑皮质细胞，CREB磷酸化表达增加，而CREB的磷酸化在长时程记忆的调控中具有非常重要的作用［20］，说明 ERK和CREB信号通路的调控是不依赖于AChE活性而存在的。目前对于ERK和CREB信号通路在OPs致认知功能损伤中的调控机制还有待于进一步的研究，阐明这些调控分子在OPs非胆碱抑制情况下致认知功能损伤中具体作用，将有助于预防和治疗环境低剂量OPs暴露致认知功能的损伤。

2.2.2 神经元细胞骨架的紊乱

细胞骨架不仅决定神经细胞的形态结构，而且与细胞内各种细胞器及生物大分子的运输、信号转导、细胞分化及神经系统发育等细胞生命活动过程密切相关。神经元细胞骨架在学习记忆等高级认知功能中起重要作用，许多退行性疾病的发生均与骨架蛋白的异常表达有关，如早老性痴呆患者的神经元中可见到大量损伤的神经元纤维，神经元中微管蛋白的数量并无异常，但发生微管聚集缺陷，并存在tau蛋白的积累。神经丝(neurofilament，NF)是一种较丰富的细胞骨架成分，研究证实帕金森病和早老性痴呆患者脑中均能观察到NF的异常磷酸化［21］，引起NF亚单位的过度表达或缺失，从而影响NF的动态平衡，最终导致NF在轴突和核周的聚集、轴突变性和轴突再生的延误。

神经细胞内微管、微丝和中间丝等细胞骨架的动态结构及功能受多种蛋白分子的调控，根据细胞生理的需要，骨架蛋白表现聚合或解聚，形成微管和微丝的组装或去组装，若组装与去组装保持平衡状态，则维持稳定的细胞骨架结构。研究显示，OPs染毒后NF mRNA水平变化不明显，但NF含量明显减少，推测OPs的暴露可能影响了NF的降解［22］。在正常生理情况下，NF在轴突末梢部分被蛋白降解酶降解，其中研究比较多的是钙蛋白酶，OPs染毒后神经系统中NF含量减少的同时伴随钙蛋白酶含量明显升高［23］说明OPs暴露能够影响NF的降解。

神经元微管在学习记忆中起重要作用，微管的组装与去组装能够影响学习过程。经过学习记忆训练的动物脑中微管蛋白含量明显升高，达对照组3倍。微管抑制剂秋水仙碱则明显抑制动物学习记忆能力，引起大鼠水迷宫和辐射迷宫等行为的障碍，其原因可能与其暴露后微管蛋白的聚合受到影响，即阻断微管蛋白的聚合反应使它无法聚合成微管，从而影响学习记忆过程［24］。在细胞内还存在一些参与微管装配的辅助蛋白，称为微管相关蛋白(microtubule－associated protein，MAP)，在细胞中起稳定微管结构、促进微管聚合和调节微管装配的作用，这在神经细胞中尤为突出。例如神经元MAP2有3种不同的亚型:MAP2A，MAP2B和MAP2C。OPs染毒后大鼠海马中的MAP2A和MAP2B的含量明显减少［25］，说明OPs可以通过干扰微管的组装与去组装的平衡而影响学习记忆功能。

2.2.3 海马神经发生的抑制

海马属大脑边缘系统，是与认知功能有关的重要脑区，其中内嗅－海马环路(CA3→CA1→下脚→前下脚→内嗅区→齿状回→CA3)与新近记忆痕迹有关，冲动在这些闭合环路中的循环反复，是短时记忆的基础。海马发挥正常的学习记忆功能需要有完整的组织结构。在生命过程中，海马结构在不断地更新修复，神经祖细胞(neural progenitor cell，NPC)对这种更新修复起主要作用。NPC具有自我更新的能力以及高度分化的潜能，平时处于潜伏状态，而在神经元损伤后激活，可以分化成神经元对受损细胞进行补充。在成年动物海马齿状回颗粒下区存在NSC，为海马维持学习记忆功能提供了保障［26］。

近年来，越来越多的研究发现成年动物大脑中仍存在神经发生，即中枢神经系统的NPC能够不断地增殖分化而产生新的神经元和神经胶质细胞。而神经发生的主要区域之一就是海马齿状回颗粒细胞下层。海马齿状回颗粒细胞下层的NPC迁移到颗粒细胞层，逐渐分化为颗粒细胞，与其他神经细胞形成突触联系，并整合到海马功能的神经环路中，这一过程大概需要4～6周的时间，而完全成为成熟的颗粒细胞需要8周的时间。这些新生神经元，尤其是3～4周龄阶段即开始参与利用先前的记忆等学习记忆功能活动，因此，在长时程记忆中具有非常重要的作用，尤其是在依赖于海马的空间记忆中具有不可取代的作用。动物实验结果表明，参与空间记忆的神经元中4～8周的新生神经元是成熟神经元数量的2～3倍［27］，用低剂量的射线杀伤新生神经元后，第1周动物空间记忆功能没有明显的改变，而2～4周后动物表现出明显的空间记忆障碍，说明新生神经元在长时程记忆中具有非常重要的作用，新生神经元的缺失可以导致动物出现长时程记忆障碍。流行病学调查的结果显示，工人在工作季节接触OPs后认知功能并不发生改变，而在OPs暴露后的一段时间(1～2个月左右)反而出现了认知功能损伤［2－3］。因为不同时期的NPC在海马的学习记忆中发挥不同作用，其对OPs的敏感度亦不相同，而神经发生与学习记忆障碍在时间上的一致性提示神经发生的抑制可能是OPs致长时程记忆障碍的因素之一。

2.2.4 氧化应激的诱发

氧化应激一直被认为是OPs中毒的重要机制之一，很多实验研究表明OPs通过氧化应激反应产生氧化损伤作用而对神经细胞产生毒性，并诱发神经细胞凋亡［28－29］。Slotkin等［30］实验研究发现毒死蜱对神经细胞PCI2产生脂质过氧化作用，在未分化的细胞内硫代巴比妥酸(thiobarbiturie acid)还原物的含量升高，通过抗氧化剂和维生素C和维生素E的作用可阻止硫代巴比妥酸还原物细胞内含量增加。Yu等［31］也发现毒死蜱染毒小鼠的视神经细胞发生凋亡，神经组织抗氧化能力降低，超氧化物歧化酶、过氧化氢酶和谷胱甘肽过氧化物酶含量减少。流行病学资料显示OPs急性暴露人群血清内抗氧化物质(超氧化物歧化酶、谷胱甘肽过氧化物酶等)含量明显减少，而脂质过氧化终产物(丙二醛等)含量明显增加［32－33］。

然而对于长期低剂量OPs暴露后动物体内的氧化应激相关基因在转录水平却没有明显改变［34］，同时，一些体内动物实验结果也表明OPs暴露并不诱发氧化应激。Hazarika等［35］发现大鼠OPs重复染毒并未检测到氧化应激和细胞膜的脂质过氧化，da Silva等［36］也证明母小鼠孕期马拉硫磷染毒对母鼠和仔鼠脑内氧化和抗氧化系统没有影响。因此，氧化应激可能是急性和高剂量OPs暴露致神经毒性的重要原因，而其在低剂量重复暴露OPs致认知功能损伤中的作用尚有待于进一步研究。

3 结语

因OPs高效、廉价和广谱的优势，其在我国及世界大部分地区的大量使用，势必造成对环境的持续污染，这种长期、低剂量的OPs暴露对人类健康的威胁值得关注。近几年来，许多非特异的中枢神经系统症状(焦虑、抑郁、易激惹、情感淡漠等)和神经退行性疾病(老年痴呆、帕金森病等)的高发被怀疑与OPs长期低剂量暴露有关。这种长期环境暴露对中枢神经系统的认知功能的损伤还未展开深入研究。目前OPs致神经毒性的非胆碱酯酶抑制机制逐渐受到广泛关注，尤其是ERK/CREB等学习记忆相关信号系统的激活，以及神经细胞骨架的降解和神经发生的抑制等。这些问题的深入研究，将从不同角度探讨OPs低剂量染毒致认知功能损伤的可能分子机制，有利于全面认识OPs环境暴露导致的神经毒性的可能作用机制，将为OPs致认知功能损伤的防治提供可靠理论依据。

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