培美曲塞与多西他赛单药二线治疗晚期肺腺癌的临床观察

于晓旻 李志民

肺癌是危害人类健康与生命的最常见恶性肿瘤，目前其发病率及病死率均居世界恶性肿瘤的首位。因其临床症状无特异性，早期发现较困难，就诊时30% ～50%已属晚期［1］，而其中近80%的患者为非小细胞肺癌，近半数为肺腺癌［2］。晚期肺腺癌患者化疗是其主要治疗手段之一，由于化疗有效率为30%～40%，所以大部分患者一线治疗进展需进入二线治疗。我院2008年8月至2010年12月采用培美曲塞(PEM)单药二线治疗晚期肺腺癌59例，均取得了较好的疗效，报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选择2008年8月至2010年12月本院经病理学或细胞学确诊的一线治疗进展的晚期肺腺癌患者59例，其中男38例，女21例;年龄32～75岁，平均年龄61岁。患者KPS评分＞70分，其中ⅢB期18例，Ⅳ期41例;预期生存期＞3个月。治疗前血常规、肝肾功能、心电图均大致正常，无化疗禁忌证。59例患者随机分为PEM组和多西他赛(DOC)组，2组患者临床资料有均衡性。

1.2 治疗方法 PEM组用药前1周开始补充维生素B121000 μg/次，口服叶酸 400 μg/d;给药前1 d、当天及用药后 1 d给予口服地塞米松8 mg/d，化疗第1天PEM 500 mg/m2静脉滴注，21 d为1个周期;DOC组给药前1 d、当天及用药后1 d给予口服地塞米松15 mg/d，化疗第1天DOC 75 mg/m2静脉滴注，21 d为1个周期。2组化疗前常规给予5-TH3受体拮抗剂预防呕吐反应，用药期间常规护肝，当出现I度以上骨髓抑制时给予粒细胞集落刺激因子治疗。用药期间每周复查血常规至少2次。2组均用药2个周期后进行疗效和毒副作用评价。

1.3 评价标准 2个周期化疗结束后2周参照WHO实体瘤疗效评价标准进行疗效评价，分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)及进展(PD)，CR+PR计算总有效(RR)。无进展生存(PFS)为化疗开始至疾病进展时间。总生存时间为化疗开始至死亡或末次随访时间。

1.4 统计学分析 应用SPSS 13.0统计软件，计数资料采用χ2检验，P ＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 2组近期临床疗效比较 59例患者均按计划完成2周期以上的治疗，无中途退出及治疗相关死亡发生。治疗组总有效率13例(43.8%)，平均无进展时间(5.1 ±0.6)个月，平均生存时间(9.8 ±0.7)个月，对照组分别为9 例(31.2%)、(3.9 ±0.4)个月、(7.6±0.6)个月，2组比较有统计学差异(P ＜0.05)。PEM与DOC二线治疗晚期肺腺癌疗效比较，PEM有效率高、平均无进展时间长、平均生存期长。

2.2 2组不良反应比较 主要不良反应为骨髓抑制和胃肠道反应。骨髓抑制主要以粒细胞减少为主，PEM组的骨髓抑制、胃肠道反应、肝损害、肾损害及皮疹、脱发的发生率(30.0%)均明显低于DOC组(51.7%)，2组不良反应比较差异有统计学意义(P ＜0.05)。

3 讨论

肺癌是目前严重危害人类健康的疾病，大部分肺癌患者就诊时已为局部晚期或晚期，近半数出现远处转移，故手术切除率低［3］。晚期非小细胞肺癌中肺腺癌占近50%，治疗以化疗为主，其目的是减轻症状、延长患者生存期。

DOC是治疗非小细胞肺癌的有效药物之一，对晚期肺癌一线、二线化疗均有效。国际上多个Ⅱ期和Ⅲ期临床试验证实，DOC治疗非小细胞肺癌的疗效为30% ～40%，Ⅲ～Ⅳ级中性粒细胞减少发生率为70% ～85.5%。DOC可作为行为状态评分较好患者的标准治疗方案。

PEM是一种新型多靶点抗代谢类抗癌药，其作用机制为阻断DNA复制以及细胞分裂所需要的酶-胸苷酸合成酶(TS)、二氢叶酸还原酶和甘氨酸核糖核苷甲酰基转移酶，使细胞分裂停止于S期，从而抑制肿瘤细胞生长;因其作用于与叶酸合成有关的多种酶，故被称为多靶点抗叶酸制剂［4］。国际上多中心研究结果证实培美曲塞对晚期非小细胞肺癌的缓解率、1年生存率及无疾病进展时间与标准化疗方案无显著性统计学意义，但其药物相关性血液学毒性、胃肠道反应、肝肾功损害等毒副作用却明显减低，有统计学意义［5］。故2004年美国 FDA批准PEM为晚期非小细胞肺癌二线标准治疗药物。郝学志等［6］报告培美曲塞治疗19例复发性晚期非小细胞肺癌，无CR/PR病例，只有2例好转，但疾病控制率高达75%，中位生存时间9个月，1年生存率31%。Hanna等［7］报道的一项对比培美曲塞和多西紫杉醇二线治疗非小细胞肺癌Ⅲ期随机临床研究。至少接受过一次化疗的571例ⅢbⅣ期非小细胞肺癌患者随机分为培美曲塞和多西紫杉醇治疗组，结果显示两组的有效率(9.1%vs 8.8%)、中位生存期(8.3个月 vs 7.9个月)和 1年生存率(均为29.7%)间均无统计学差异。但是在中性粒细胞下降、粒细胞缺乏性发热和脱发等药物不良反应方面，培美曲塞组显著低于多西紫杉醇组。本研究的有效率、中位生存期高于报道的培美曲塞作为非小细胞肺癌二线治疗中观察到的结果，可能与我们的病例均为肺腺癌及KPS评分较好有关。胸苷酸合成酶TS的表达与培美曲塞治疗非小细胞肺癌患者的疗效有关，TS表达低则疗效好，反之则相反，而腺癌的表达远低于鳞癌的表达。Ceppi等［8］分析了56例晚期非小细胞肺癌患者标本中TS的表达与肿瘤病理类型的关系，发现腺癌中TS的表达明显低于其在鳞癌中的表达。体力状态好的肺癌患者有更好的生存期［9］。故本研究所得到的结论与之前多个临床试验报道的结果基本一致，说明PEM二线治疗晚期肺腺癌具有更好的生存优势，且不良反应较轻，患者耐受性较好。

总之，本研究认为PEM二线治疗晚期肺腺癌疗效确切，不良反应轻微，患者耐受性较好，是作为晚期肺腺癌尤其一般状况较差的患者二线治疗的优选方案。

1 李逢昌，黄元鲁.肺癌切除术辅助胸腔热化疗在中晚期非小细胞肺癌的应用价值.广西医学，2008，30:1499-1501.

2 Bunn PA.Chemotherapy for advanced non-small-cell lung cancer who what when why.J Clin Oncol，2002，20:23-33

3 陈东福主编.肿瘤放射治疗学.第3版.北京:中国协和医科大学出版社，2002623-649.

4 Adjei AA.Pemetrexed(ALMTA):a novel multitargeted antineoplastic agent.Clin Cancer Res，2004，10:4276-4280.

5 Stinchcombe TE，Socinski MA.Current treatments for advanced stage non-small-cell lung cancer.proc Am Thorac Soc，2009，6:233-241.

6 郝学志，张湘茹，胡兴胜，等.培美曲塞治疗19例复发性晚期非小细胞肺癌.中国癌症杂志，2007，17:575-577.

7 Hanna N，Shepherd FA，Fossella FV，et al.Randomized phase III trial of pemetrexed versus docetaxel in patients with non-small-cell lung cancer previously treated with chemotherapy.J Clin Oncol，2004，22:1589-1597.

8 Ceppi P，Volante M，Saviozzi S，et al.Squamous cell carcinoma of the lung compared with other histotypes shows higher messenger RNA and protein level for thymidylate synthase.cancer，2006，107:1589-1596.

9 Finkelstein DM，Ettinger DS，Rucksdeschel JC.Long-term survious in metastatic non-small-cell lung cancer:an Eastern Cooperative Group Study.J Clin Oncol，2006，4:702-709.