抗肿瘤药物卡莫司汀的研究展望

盛素君，赖玉娇，张 琼，朱培飞

(湖州师范学院生命科学学院，浙江湖州 313000)

0 前言

目前，癌症在全世界已成了导致人类死亡的第二大原因。寻找有效的抗癌药物与方法，彻底攻克癌症，是医学界重要的研究课题。近几年来，抗肿瘤的药物发展十分迅速。肿瘤的药物治疗主要包括化疗药物、中药、生物制品、基因药物和肿瘤靶向治疗。虽然肿瘤治疗的药物很多种，但仍然以化学治疗为主。在化学类抗肿瘤药治疗中，肿瘤化疗取得了相当的进步，肿瘤患者生存时间明显延长，化学类抗肿瘤药在其中起着很重要的作用。化学类抗肿瘤药是指作用于DNA化学结构的药物，属于细胞毒类药。卡莫司汀(BCNU)是常规化疗药物之一，临床有广泛用途。

1 卡莫司汀的作用机制与应用

1.1 作用机制

在卡莫司汀的亚硝基脲结构中，由于N-亚硝基的存在，使得连有亚硝基的氮原子与相邻的羰基之间的键变得不稳定，在生理pH环境下易发生分解，生成亲核性试剂，与DNA的组分产生烷基化，抑制DNA的合成，从而达到治疗的作用。

1.2 应用

卡莫司汀(BCNU)具有高脂溶性、相对分子质量小、血浆蛋白结合率低等优点，可以迅速通过血脑屏障，被认为是颅内胶质瘤化疗的“金标准”［1］，临床上可用于治疗脑瘤(恶性胶质细胞瘤、脑干胶质瘤、成神经管细胞瘤、星形胶质细胞瘤、室管膜瘤)、脑转移瘤和脑膜白血病等多种疾病，对何杰金氏病和急性白血病有较好的疗效，对乳腺癌、肺癌、脑瘤和癌的骨转移等也有一定疗效。

现在药物发展完善迅速，由于BCNU血浆半衰期较短，只有15～20 min，给药后24 h血药浓度几乎为0，肿瘤局部不能达到有效的作用浓度和时间［2-3］，许多学者希望通过改进卡莫司汀的制剂形式及给药方式，能够在肿瘤及周边达到较高药物作用浓度及较长的作用时间。如GliadelR是1996年FDA批准的局部植入型BCNU缓释剂型，手术后Gliadel膜片可局部植入到瘤腔内，可用于胶质瘤的辅助治疗［4］;国内姚鹏等［5］以 O-CMC 为原料，制备超顺磁性纳米载体粒子，复合载体系统能成功穿过血脑屏障，提高抗肿瘤水平;CHERTOK等［6］研究认为在外在磁场存在条件下，胶质瘤细胞对磁性纳米粒的摄取率高于对照组;经临床试验证实，Gliadel膜片对初发胶质瘤和复发胶质瘤都有明显的临床效果等［7］。

1.2.1 BCNU缓释制剂的应用

许多学者对BCNU的给药方式及途径进行了大量有益的探索，以期改善化疗效果，提高病人生存质量，经研究发现缓释制剂可以明显降低BCNU的毒副作用，延长生存期［8］。BCNU生物可降解缓释制剂研究为脑胶质瘤治疗开辟了新途径，在实验和临床应用中均获得了肯定。

1.2.2 卡莫司汀与环磷酰胺、顺铂烷基化结合物的应用

环磷酰胺、顺铂和卡莫司汀(CPA/cDDP/BCNU)组成的烷基化药物的疗法经常要与自体骨髓支持，烷基化药物的结合物正日益频繁用于治疗晚期或高风险恶性肿瘤的病人。这一点在高剂量的自体骨髓支持下尤其适用。这一治疗措施有经常无重叠的无骨髓抑制和在肿瘤系统试验中无交叉耐药的优势。环磷酰胺、顺铂和卡莫司汀(CPA/cDDP/BCNU)是烷基化结合药物中应用最广泛的，目前应用于国际癌症机构高优先组织实验治疗妇女二期乳腺癌［9］。

1.2.3 载卡莫司汀脂质超声造影剂

缓释卡莫司汀聚乳酸微球可有效延长荷瘤大鼠的生存时间，对恶性脑胶质瘤具有抑制作用。研究表明成功制备键合卡莫司汀聚乳酸—聚乙二醇嵌段共聚纳米胶束，并经体外实验证明对C6细胞有很好的抑制作用［10］。各种用于改变卡莫司汀剂型的方法，旨在其减轻化疗中的毒副作用，使其作用更稳定有效，但上述方法获得的卡莫司汀剂型缺少靶向性。近年来的研究表明［11］，超声微泡造影剂不仅能增强超声显影，还可作为一种体内靶向药物传递载体。

1.2.4 莫司汀缓释植入剂对S180肉瘤的抑制作用

作为一种新型药物制剂，缓释植入剂是以其全新的给药途径(病灶部位靶向介入(注射、植入))、科学的释药方式(长时间局部高浓度缓慢释放)取得其它全身给药制剂无可比拟的治疗效果，并能将药物的毒副作用降到其它全身给药制剂所达不到的最低水平。美国Guilford公司研制的以聚苯丙生为载体的卡莫司汀缓释植入剂Gliade已被美国FDA批准用于脑胶质瘤的辅助治疗，临床应用表明该药能有效延长脑肿瘤患者的生存时间［12-13］。

张婕等［14］的PLGA为载体的卡莫司汀缓释植入剂毒副作用显著小于注射剂，疗效显著提高;通过比较，卡莫司汀-PLGA缓释植入剂疗效优于卡莫司汀—聚苯丙生缓释植入剂，PLGA是作为卡莫司汀缓释载体的一种较佳选择;这不仅为卡莫司汀-PLGA缓释植入剂临床应用提供了参考，同时验证了卡莫司汀缓释植入剂应用于脑外肿瘤治疗的可能性。

2 卡莫司汀的合成路线

卡莫司汀有以下两条合成路线:①以乙烯亚胺为原料，经与光气缩合生成双(β-氯乙基)脲，再经亚硝化制得卡氮芥;②以脲素为原料，经缩合、开环、氯化、亚硝化而得［15］。

第一种方法只需要两步操作就可得到产品，但这种方法使用的原料乙烯亚胺及光气均为强毒性，对劳动保护和设备要求很高，不适用于工业化。由于脲素的价格便宜且易得，因此选择第二条路线。但这条路线操作步骤比较多，故需在传统实验操作条件的基础上，改进实验操作，优化新的实验条件，进一步提高卡莫司汀的产率;简化实验步骤，降低生产成本，满足工业生产工艺的需要，使卡莫司汀在肿瘤治疗中的应用更加普遍。以下为改进第二条路线的合成步骤。

2.1 噁唑烷酮合成

2-噁唑烷酮及其衍生物是很重要的有机化合物［16］，可用于纤维、活性染料、化妆品、润滑剂添加剂、防锈剂及染料助剂等日用化工产品的合成，同时也是合成卡氮芥、环己亚硝脲的重要中间体，它还可用于从废气中吸收SO2，并且通过再生循环使用。2-噁唑烷酮的合成方法主要有以下几种:①羟乙基甲酰胺的点解环化反应［17］，②氨基乙醇和CO2气体的反应，③尿素和氨基乙醇的反应［18］。因为第三种方法具有操作简便和原料易得的优点，同时避免了必须采用有强毒性的光气与乙烯亚胺，所以选用第三种合成方法。

苏军等［19］人确定了2-噁唑烷酮合成的最佳的反应条件，即尿素、氨基乙醇和DMF的物质的量之比为1∶1∶3.42，反应温度为170℃，反应时间为6 h，收率可达到85%以上，而且后处理简单，成本低，适宜工业化生产。

2.2 N，N＇-双氯乙基脲合成

将2-噁唑烷酮和乙醇胺一起搅拌加热，温度达到120℃时保温2h，自然冷却至固化，再冷至0℃，滴加119 g氯化亚砜，滴加温度控制在20℃以下。加完后升温至40℃左右，使固体全部溶解，再升温至100℃反应2 h。稍降温后加入乙醇和活性炭回流脱色，过滤。滤液加水析出N，N＇-双氯乙基脲，过滤，再冷水洗涤滤饼。用乙醇重结晶一次，烘干得精品136 g，收率73.5%，熔点122 ～123 ℃［15］。

2.3 1，3-双(β-氯乙基)-1-亚硝基脲合成

N，N＇-双氯乙基脲溶于400 mL甲酸中，在搅拌下冷却至0～4℃滴加50%的亚硝酸钠水溶液185 g，在0～5℃反应3 h，然后放在冷柜中析晶。过滤，用冷水洗涤结晶，干燥，得到1，3-双(α-氯乙基)-1-亚硝基脲粗品182 g，收率85%［15］。

3 研究展望

随着社会的进步，科技、经济发展速度的加快，抗肿瘤药物也日新月异，卡莫司汀各种复方制剂在抗肿瘤中应用广泛。为了能让其有更多应用价值，研究其合成方法也很重要，以提高产率以及与其他药物合用来降低其毒性，提高其利用率。探索卡莫司汀合成的最佳实验条件提高产率，是生产厂家所迫切希望的。目前卡莫司汀合成实验条件还不成熟，卡莫司汀的更好反应条件还待进一步探索。

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