新型5-溴嘧啶衍生物的选择性合成*1

张 扬, 吴 洋, 张灯青, 金武松

(东华大学 化学化工与生物工程学院,上海 201620)

嘧啶类化合物作为新药分子设计和合成的基本单元引起了人们的广泛关注[1～3]。5-卤代嘧啶衍生物具有显著的生物化学活性，作为药物中间体已合成出大量具有生理活性的核苷酸类似物，因而在制药工程和基因工程方面具有广阔的发展前景[4]，如：5-氟尿嘧啶已在临床上被用于治疗结肠癌、直肠癌、乳腺癌等，5-溴尿嘧啶被用于治疗发炎细胞等[5]；5-溴嘧啶衍生物还是合成液晶材料的重要原料[6]。

文献[7]方法通过Suzuki偶联反应合成5-溴-2-芳基取代嘧啶衍生物，本文借鉴此法合成了5-溴-2-对(甲基三甘醇基)苯基嘧啶(1a, Scheme 1):对甲苯磺酰氯(TsCl)与三甘醇单甲酯反应制得甲基三甘醇的对甲苯磺酸酯(2);2在氩气保护下与对溴苯酚缩合制得对溴苯基三甘醇单甲醚(3);3与硼酸甲酯完成取代反应,经酸解制得对(甲基三甘醇基)苯基硼酸(4);在氩气保护下，以Pd(PPh3)4为催化剂，4与5-溴-2-碘嘧啶(5)在甲苯中通过Suzuki偶联反应选择性地合成了1a,收率73%。

5-溴-2-烷基嘧啶的合成方法鲜有报道，比较常用的是1-烷基炔与5-溴-2-卤代嘧啶完成Sonogashira反应后，再由Pd催化氢化制得5-溴-2-烷基嘧啶[8]，我们重复文献方法的总产率较低，位置选择性差，且反应过程难以控制，容易产生副产物。因此本文以1-十二烯和5为主要原料，通过Suzuki偶联反应,一锅法选择性地合成了5-溴-2-十二烷基嘧啶(1b, Scheme 2),收率82%。

1a和1b未见文献报道，其结构经1H NMR,13C NMR和MS表征。

1 实验部分

1.1 仪器与试剂

Bruker AM-400 MHz型核磁共振仪(CDCl3为溶剂，TMS为内标);Shimadzu QP-2010型气相色谱质谱联用仪(GC-MS)。

硅胶GF254，青岛海洋化工厂；其余所用试剂均为分析纯。

1.2 1a的合成

(1)3的合成

在两口瓶中依次加入TsCl 29.9 g(157.1 mmol),三乙甘醇单甲醚25.8 g(157.1 mmol), NaOH 14.4 g, THF 150 mL和H2O 100 mL，冰水浴冷却，搅拌下反应4 h。用CH2Cl2(3×200 mL)萃取，合并萃取液，依次用蒸馏水(3×100 mL)，饱和食盐水(3×100 mL)洗涤，无水MgSO4干燥，旋干溶剂，残余物经硅胶柱层析[洗脱剂: A=V(乙酸乙酯) ∶V(石油醚)=1 ∶4]分离得无色油状液体240 g，产率80%。未经进一步提纯，直接用于下一步反应。

氩气保护，在两口烧瓶依次中加入对溴苯酚19.4 g(110 mmol),216 g(51 mmol), K2CO315 g(110 mmol)及DMF 100 mL，搅拌下于80 ℃反应过夜。冷却至室温，倾入水(200 mL)中，分液，水相用CH2Cl2(3×150 mL)萃取，合并有机相，用3 mol·L-1NaOH溶液(2×100 mL)洗涤，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂: A=1 ∶5)分离得黄色油状液体315 g，产率91%;1H NMRδ: 7.36(m, 2H), 6.80(m, 2H), 4.09(m, 2H), 3.85(m, 2H), 3.73(m, 2H), 3.68(m, 2H), 3.65(m, 2H), 3.55(m, 2H), 3.38(s, 3H)(与文献[9]值一致)。

(2)1a的合成

Ar气保护，在两口烧瓶中加入33 g(9.43 mmol)和THF 40 mL,搅拌下于-78℃反应15 min；缓慢滴加1.6 mol·L-1n-BuLi的THF溶液8 mL,滴毕，反应45 min;加入B(OMe)31.82 mL(16 mmol),于-78℃反应2 h;于室温反应过夜。加2 mol·L-1盐酸10 mL,搅拌1 h;蒸除THF，残余物用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用蒸馏水(3×50 mL)洗涤，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，残余物经中性Al2O3柱层析(洗脱剂：CH2Cl2)分离得无色液体4 1.6 g，产率60%。未经进一步提纯，直接用于下一步反应。

在两口烧瓶中依次加入4 1.47 g(5.18 mmol),51.47 g(5.18 mmol)和Pd(PPh3)460 mg(0.26 mmol),通氩气除氧，加入冷冻除氧的甲苯20 mL和2 mol·L-1Na2CO3溶液6 mL，搅拌下回流反应18 h。冷却至室温，用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×50 mL)洗涤，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂: A=1 ∶4)分离得白色固体1a1.5 g，产率73%;1H NMRδ: 8.77(s, 2H, ArH), 8.34(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 7.00(d,J=9.0 Hz, 2H, ArH), 4.21(t,J=4.0 Hz, 2H, CH2), 3.90(t,J=4.0 Hz, 2H, CH2), 3.79～3.74(m, 2H, CH2), 3.72～3.69(m, 2H, CH2), 3.68～3.64(m, 2H, CH2), 3.57～3.55(m, 2H, CH2), 3.38(s, 3H, CH3);13C NMRδ: 162.62, 161.44, 157.67, 129.85, 129.28, 117.27, 114.66, 71.95, 70.90, 70.68, 70.59, 69.66, 67.55, 59.03; MSm/z: 396。

1.3 1b的合成

Ar气保护，在两口烧瓶中加入1-十二烯1 g(5.95 mmol),搅拌下滴加0.5 mol·L-19-硼双环(3,3,1)-壬烷(9-BBN)的THF溶液12 mL，滴毕，于室温反应12 h;加3 mol·L-1NaOH溶液7 mL,反应15 min;加入51.7 g(6 mmol)和Pd(dppf)Cl2120 mg(反应液立刻变橙红色),反应6 h。用CH2Cl2(3×50 mL)萃取，合并萃取液，用水(3×50 mL)洗涤，无水MgSO4干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶柱层析(洗脱剂: A=1 ∶8)分离得白色固体，加正己烷4 mL，搅拌使其完全溶解，用混合溶剂[V(正己烷) ∶V(甲醇)=1 ∶50]再沉淀，过滤，滤饼干燥得絮状白色固体1b1.6 g，产率82%;1H NMRδ: 8.70(s, 2H, ArH), 2.91(t,J=8.0 Hz, 2H, CH2), 1.79(m, 2H, CH2), 1.33～1.25(m, 18H, CH2), 0.88(t,J=8.0 Hz, 3H, CH3);13C NMRδ: 168.91, 157.56, 117.54, 38.83, 31.93, 29.66, 29.65, 29.62, 29.52, 29.41, 29.36, 29.30, 28.63, 22.70, 14.12; MSm/z: 326。

2 结果与讨论

合成1b时，关键反应中间体烷基硼化合物可以通过9-BBN与1-十二烯反应制备[10]，而且不需要分离提纯可直接用于下一步反应。延长反应时间对选择性和收率的影响不大，从成本及效率考虑，可适当缩短反应时间。经柱层析分离的白色固体具有明显的芳香气味，用正己烷/甲醇再沉淀可脱除气味得到纯净的1b。

本文曾尝试使用更为廉价易得的5-溴-2-氯嘧啶为原料制备1b，但是在同样的反应条件下，反应选择性较差，副产物较多，产率仅为40%。说明嘧啶环上卤代物的种类对反应的选择性起着至关重要的作用。

本文以5-溴-2-碘嘧啶为原料，通过Suzuki反应选择性地合成了两种新型5-溴嘧啶衍生物。尤其是首次利用一锅法选择性地合成了5-溴-2-十二烷基嘧啶，该法具有操作步骤简单、后处理容易、原子经济性高等优点。

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