回生口服液辅助肿瘤化疗的系统评价

朱 聪,吴雄志

(天津医科大学附属肿瘤医院,天津 300000)

回生口服液由益母草、鳖甲、水蛭、虻虫、干漆、桃仁、红花、川芎、延胡索、三棱、乳香、没药等 34味中药组成,是在经典名方“化癥回生丹”基础上研制的抗肿瘤药物,据文献报道,其具有活血化瘀、扶正祛邪等功效,经体内代谢活化后对人癌干细胞有很强的杀伤作用,且不抑制造血干细胞;与化疗药物合用治疗癌症可最大限度减轻不能手术患者的肿瘤负荷,增强化疗药物对肿瘤细胞的抑制、杀伤作用,提高IL-2水平、增强LAK细胞活性而提高肿瘤患者免疫力[1];拮抗化疗对骨髓的抑制[2],保护心、肝、肾、脾等重要器官免受化疗药物的损伤,从整体上提高患者生活质量水平。为探讨回生口服液在肿瘤治疗中的作用,近期我们采用Meta分析方法系统评价了回生口服液辅助化疗对恶性肿瘤患者生活质量、近期疗效、血液系统及免疫功能的影响。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准 纳入标准：①研究内容为回生口服液辅助肿瘤化疗与常规化疗比较的RCT;②按照《中国常见恶性肿瘤诊治规范》,经病理学或组织学或影像学作出明确诊断的恶性肿瘤患者;③实验组为回生口服液联合化疗组,对照组为常规化疗组;④组间基线均衡;⑤结局指标：a.瘤体变化有效率：按照 WHO抗肿瘤药物疗效标准分为完全缓解(CR),部分缓解(PR),无改变(NC)及疾病恶化(PD)四类,将有效率定义为CR和PR发生的频率;b.生活质量：采用Karnofsky评分标准,分为提高、稳定和降低;c.骨髓抑制(白细胞、红细胞、血小板和血红蛋白计数)：按照WHO化疗急性、亚急性毒副反应分级标准分为 0～Ⅳ度,现将Ⅲ、Ⅳ度毒副反应与 0～Ⅱ度毒副反应分别合计进行比较;d.免疫系统：T淋巴细胞亚群变化情况和 NK细胞活性。排除标准：①非随机研究;②重复发表的文献;③非临床试验研究;④组间基线均衡性差;⑤疗效评定指标不明确的研究。

1.2 检索方法 检索Pubmed、MEDLINE、中国生物医学文摘数据库(CBM,1978～2010)、中国知网数据库、维普信息数据库等,英文检索词为Hui-sheng oral solution,Hui-sheng,Malignant tumor,Chemotherapy,Immunologic function,RCT、Clinical Trials等,中文检索词为回生口服液、恶性肿瘤或癌症、化疗、临床试验、免疫功能等。

1.3 文献质量评价 参照Cochrane中心推荐的Jadad评分标准,按照有无随机、分配隐藏、盲法、失访或退出的描述四个试验特征进行评价,可分为 A、B、C三个等级：A级为完全满足上述四条试验特征,说明该研究存在最小的偏倚可能性;B级为部分满足其中任何一条或多条试验特征,说明该研究存在中等程度的偏倚可能性;C级为完全不满足其中任何一条或多条试验特征,说明该研究存在高度的偏倚可能性[3]。对纳入研究的文献进行敏感性分析。

1.4 Meta分析 应用Cochrane协作网提供的Rev-Man 4.2专用统计软件进行分析。对各临床试验进行异质性检验,若P＞0.1,则各研究同质性好,采用固定效应模型;反之P＜0.1,则各研究存在非同质性,采用随机效应模型。对于计数资料用比值比(OR值)及其95%可信区间(CI)表示。采用“倒漏斗图”对发表偏倚进行判断。

2 结果

2.1 文献质量 21篇文献可通过检索方法检出,根据纳入和排除标准,最终可纳入 7个随机对照试验(RCT)[4～11],但方法学质量均为 C级,不符合敏感性分析的要求。

2.2 生活质量Karnofsky评分改善情况 仅王道梅等[8]的研究在结果中描述了化疗后患者生活质量改善情况,回生口服液联合化疗组生活质量提高与稳定者明显高于常规化疗组(P＜0.05)。

2.3 瘤体变化有效(瘤体缩小)率 有4项研究描述了回生口服液联合化疗对瘤体变化的影响[4～6,8]。各研究同质性较好(χ2=0.36,d f=3,P=0.95),固定效应模型分析结果为与常规化疗组相比,回生口服液对恶性肿瘤化疗具有增效作用,其差异有统计学意义(OR值2.14,95%CI为1.30～3.54)。

2.4 血液系统毒性

2.4.1 白细胞计数 有 3项研究[5,8,9]描述了白细胞的变化情况。单独描述李秉英等[5]研究结果,即回生口服液联合化疗组的白细胞减少发生率明显低于常规化疗组(P＜0.05)。其余2项研究经异质性检验(χ2=4.20,d f=1,P=0.04)示组间差异有统计学意义[8,9],故采用随机效应模型,结果为回生口服液联合化疗组的白细胞减少发生率明显低于常规化疗组(OR值0.19,95%CI为0.05～0.81)。

2.4.2 Hb 有2项研究[5,8]描述了 Hb变化情况,各研究同质性较好(χ2=0.53,d f=1,P=0.47),采用固定效应模型进行分析,其结果为回生口服液联合化疗组Hb减少发生率明显低于常规化疗组(OR值0.32,95%CI为0.13～0.82)。

2.4.3 PLT计数 有2项研究[8,9]描述了PLT变化情况,各研究同质性较好(χ2=0.01,df=1,P= 0.94),采用固定效应模型进行分析,其结果为回生口服液联合化疗组的PLT减少发生率明显低于常规化疗组(OR值0.28,95%CI为0.10～0.75)。

2.4.4 红细胞计数 仅王道梅等[8]的研究在结果中描述了化疗后红细胞变化情况,回生口服液联合化疗组的红细胞减少发生率明显低于常规化疗组(P＜0.05)。

2.5 对免疫功能的影响

2.5.1 NK细胞 有3项研究[5,7,8]描述了NK细胞变化情况单独描述马冬等[7]研究结果,即回生口服液联合化疗组改善NK细胞水平的作用明显优于常规化疗组(P＜0.05)。其余 2项研究[5,8],各研究同质性较好(χ2=0.82,df=1,P=0.37),采用固定效应模型进行分析,其结果为回生口服液联合化疗组改善NK细胞水平的作用明显优于常规化疗组,其差异有统计学意义(OR值3.81,95%CI为1.74～8.36)。

2.5.2 T淋巴细胞亚群 有 3项研究[5,7,8]描述了T淋巴细胞亚群变化,李秉英[5]的研究结果描述了T淋巴细胞转换率的变化情况,两组无明显统计学差异。马冬等[7]的研究结果描述了 T淋巴细胞亚群(CD+3、CD+4、CD+8和CD+4/CD+8)治疗前后的变化情况,结果回生口服液联合化疗组明显优于单纯化疗组(P＜0.05)。王道梅等[8]的研究结果描述了T淋巴细胞亚群的变化情况,结果回生口服液联合化疗组明显优于常规化疗组(P＜0.05)。

2.6 漏斗图分析 对有关瘤体变化有效率方面的4项研究[4～6,8]行“倒漏斗图”分析,所得“倒漏斗图”不对称,纳入的研究可能存在发表偏倚。

3 讨论

恶性肿瘤患者在较大剂量的化疗下,虽然肿瘤稳定或缩小,但其生活质量下降、身体虚弱,出现骨髓抑制、恶心、呕吐、全身乏力等不良反应,不利于继续治疗及康复,可进一步导致肿瘤迅速复发、增大和生存期缩短。由临床试验可知回生口服液同时具有化疗增效与化疗减毒的双重作用。回生口服液对肿瘤化疗的解毒作用体现在以下三方面：①改善恶性肿瘤患者化疗后生活质量;②减轻化疗骨髓抑制(白细胞、Hb、血小板、红细胞);③减轻化疗免疫抑制,如提高CD3、CD4、CD8和CD4/CD8值、NK细胞活性等免疫功能。

本系统评价因纳入研究存在以下缺陷,导致分析结果可能出现偏倚：①方法学质量问题。本系统评价所纳入的 7项研究多是小样本随机对照试验,对随机方法、盲法及分配方案的隐藏等试验特征描述不全面,可能存在测量偏倚、实施偏倚和选择性偏倚。②发表偏倚。根据 4项研究分析所示的“倒漏斗图”为不对称分布,存在发表偏倚的可能性。由于试验方法学质量相对较低及可能存在发表性偏倚的原因,还应补充更多的质量高、多中心的随机对照试验进一步验证回生口服液在肿瘤治疗中的作用及机制。

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