老年心血管病患者的他汀治疗

郭艺芳 高丽君

过去10年中，国内外先后完成了一系列里程碑式的降脂试验，这些研究结果有力论证了应用他汀降胆固醇治疗在冠心病及相关心血管疾病一、二级预防中的重要意义。老年人是动脉粥样硬化性心血管疾病的易感人群，在因冠心病所致的死亡患者中老年人至少占85%［1-2］。随着年龄增长，冠心病的发病率、患病率以及致死致残率均逐渐增高。当多种危险因素并存时，其对心血管系统的危害可以起到互相叠加的作用，增龄与血脂异常亦同样如此［3］。从此角度讲，在存在血脂异常乃至其他心血管危险因素的老年患者中积极合理的应用他汀治疗对于降低其心血管疾病的死亡率和致残率具有更为重要的意义。

1 老年患者他汀治疗的循证医学证据

虽然迄今为止，专门针对老年患者的降脂治疗研究尚少，但通过对多项大型随机化临床试验的老年亚组进行分析，仍可以得到许多有价值的信息。

WOSCOPS研究(west of Scotland coronary prevention trial，西苏格兰冠心病预防试验)［3］和 AFCAPS/TexCAPS(air force/Texas coronary atherosclerosis prevention study，空军/德克萨斯冠状动脉粥样硬化预防试验)［4］是两项重要的一级预防研究。WOSCOPS研究共入选6595例男性患者，随机为其应用普伐他汀(40 mg/d)或安慰剂。结果显示，治疗5年后服用他汀治疗组患者血清低密度脂蛋白胆固醇(LDLC)水平降低25%，主要冠状动脉事件降低29%，总病死率降低23%。对≥60岁与＜60岁受试者单独进行分析显示，2亚组患者获益程度相似，提示在老年患者中应用他汀进行冠心病一级预防与一般成年人具有相同价值。在AFCAPS/Tex-CAPS研究中，入选了6605例未患冠心病的受试者，平均年龄58岁，其中≥65岁者占21%，随机分组后分别为其服用洛伐他汀(20～40 mg/d)或安慰剂，平均随访5.2年。结果发现，洛伐他汀治疗组患者LDL-C水平降低25%，致死性和非致死性心肌梗死发生率降低40%。进一步分析发现，老年亚组获益幅度与中青年受试者无差异。在2009年欧洲心脏病学年会上公布了JUPITER研究的老年亚组分析结果显示，在胆固醇水平正常但C反应蛋白增高的、年龄≥70岁(70～78岁，平均74岁)的老年人应用瑞舒伐他汀，可以显著降低心血管终点事件发生率。其主要终点(由非致死性心肌梗死、非致死性卒中、血运重建、不稳定型心绞痛以及心血管死亡组成的复合终点)发生率降低39%，其中心肌梗死和卒中危险性均降低45%。

4S试验(Scandinavian simvastatin survival study，斯堪的纳维亚辛伐他汀存活试验)是关于冠心病二级预防的一项里程碑式的研究［5］。在该研究 4444例受试者中，有1021例65～70岁的伴有高胆固醇血症的老年冠心病患者，平均随访5.4年。老年亚组分析显示，与安慰剂相比，辛伐他汀治疗可使全因病死率降低34%，冠心病病死率降低43%，严重冠脉事件减少34%，脑血管事件减少30%。其获益程度与＜60岁患者组相似。在CARE研究(cholesterol and recurrent events trial，胆固醇与复发事件试验)入选患者中，共有1283例65～74岁的伴有高脂血症的老年心肌梗死后患者，随机为其服用普伐他汀或安慰剂并平均随访5年。结果表明，与安慰剂组相比，普伐他汀(40 mg/d)治疗可使主要不良冠心病事件减少32%，冠心病死亡减少45%，脑卒中减少40%。其获益程度显著大于 ＜65岁组［6］。LIPID 研究(the long-term intervention with pravastatin in ischaemic disease，应用普伐他汀对缺血性疾病进行长期干预)共入选9014例有心肌梗死或不稳定型心绞痛病史的患者，其总胆固醇水平155～271 mg/dl，随机接受普伐他汀(40 mg/d)或安慰剂治疗。对其中3514例65～75岁的老年亚组分析显示，经过平均8年治疗后，普伐他汀使老年患者全因病死率降低21%，冠心病病死率降低24%，致命性或非致命性心肌梗死减少26%，心血管疾病病死率降低26%。并且冠心病危险因素越多，患者获益程度越大［7］。HPS研究(heart protection study，心脏保护研究)是“他汀革命”中另一项里程碑式的研究［8］。该研究入选的20536例血清总胆固醇水平≥135 mg/dl的冠心病或非冠心病患者中，有5806例年龄在70～80岁的老年患者。为患者随机服用辛伐他汀(40 mg/d)或安慰剂并随访5年。结果发现，无论入选研究时患者基线胆固醇水平如何，老年亚组与年轻亚组终点事件发生率均有显著降低。PROSPER研究(theprospective study of pravastatin in the elderly at risk，高危老年人普伐他汀前瞻性研究)是一项专门针对老年人的大型临床试验，共入选70～82岁的有冠心病史或其危险因素、血清总胆固醇水平 135～154 mg/dl的患者5804例。随机为其应用普伐他汀40 mg/d或安慰剂，平均随访3.2年。结果表明，普伐他汀治疗可使一级终点(冠心病死亡、非致命性心肌梗死或卒中)发生率降低15%，且患者获益与其基线LDL-C水平无关，但与基线高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平密切相关［9］。

对中国冠心病二级预防研究(China coronary secondary prevention study，CCSPS)中的 2550 例老年人进行亚组分析显示，无论患者是否并存高血压，服用血脂康治疗4年后患者冠心病事件、冠心病病死、对经皮冠状动脉介入治疗和(或)冠状动脉旁路移植术的需求以及总死亡事件均显著减少［10］。这一以我国人群为基础的大型临床试验同样论证了在老年患者中应用他汀类药物可使其显著获益。

上述循证医学研究结果有力说明，对于老年缺血性心脑血管疾病的一、二级预防，应用他汀类药物进行血脂异常的干预，可以有效降低主要终点事件的发生率，显著改善患者预后。其获益程度至少与年轻患者等同。

2 老年患者他汀治疗的临床实践与建议

ATPⅢ血脂异常防治指南是目前国际上公认的权威指南。该指南建议，对于所有已经确诊冠心病及其等危症(糖尿病或其他动脉粥样硬化性血管疾病)或存在≥2个危险因素、10年冠心病风险＞20%的患者，其血清LDL-C水平至少应控制在＜100 mg/dl，且可以考虑降至＜70 mg/dl，无论年龄如何。若患者同时存在高三酰甘油血症或低HDL-C血症，可在他汀治疗基础上加用贝特类药物或烟酸类药物。对于中度高危患者(≥2种危险因素，10年冠心病风险10%～20%)，血清LDL-C的目标值应＜100 mg/dl。对于上述患者，血清LDL-C水平至少应降低30%～40%。中国成人血脂异常防治指南也指出，调脂治疗防治冠心病的临床益处不受年龄的影响，对于老年心血管危险人群同样应进行积极的调脂治疗。由于老年人罹患心血管病的绝对危险度高于一般成年人，其调脂治疗的收益可能较好。但我国指南中对极高危患者(急性冠状动脉综合征或冠心病合并糖尿病者)提出了较为宽松的目标值(LDL-C＜80 mg/dl)。

进入老年期后，随着年龄增长，血浆胆固醇水平会呈逐渐下降趋势，这主要与老年人饮食摄入量减少及肝脏合成胆固醇能力下降有关。然而，这并不意味着血脂异常对心血管系统的危害减小。因此对老年人群同样应该遵循相关指南原则、根据患者危险分层进行血脂达标治疗;与一般成年人相同，积极改善生活方式亦应作为老年血脂异常患者的首选治疗措施，特别是饮食控制(包括饮食结构与饮食总量)与合理运动。若患者不能坚持治疗性生活方式改善或经过改善生活方式后其血脂水平仍不能达标，可以考虑药物治疗。虽然他汀类、贝特类、烟酸类以及胆固醇吸收抑制剂等药物均可用于老年患者，但在改善预后方面他汀类药物拥有最为坚实的研究证据，因此若无禁忌证应首先考虑选用。

启动他汀类药物治疗之前，应根据患者血脂水平、并存其他危险因素数量以及靶器官损害情况进行心血管风险水平评估，并以此为依据确定降脂治疗目标值。此外，确定治疗方案时还需考虑到患者肝肾功能状态、并存其他疾病情况、合并用药情况、以及患者的预期寿命。由于许多老年患者常常应用多种药物，因此需要充分重视药物之间的相互作用。在这种情况下，应根据患者具体病情全面评估治疗方案，优先保证疗效确切、且能够改善预后的药物，而停用或缓用那些疗效不确切或仅能改善症状的药物，以减少药物间相互作用的风险。

老年人应用降脂药物的剂量需遵循个体化原则，从小剂量开始用药，在监测肝肾功能和肌酸激酶的前提下合理调整药物用量。在出现肌无力、肌痛等症状时需与老年性骨、关节和肌肉疾病鉴别，及时复查血清肌酸激酶水平。在老年人群中(特别是高龄老年患者)较少发生严重的高胆固醇血症，因而多数患者经过较低剂量的他汀治疗即可使血脂达标。由于现有的大规模临床试验中较少包括≥80岁的老年患者，其降脂疗效与安全性尚需更多的循证医学证据。因此，对于这一人群应采取较为谨慎的干预策略:既要对所存在的血脂异常进行干预，又不提倡使用大剂量他汀类药物。同时，在治疗过程中应加强不良反应监测，对于特别是体质量较轻的女性患者尤应如此。

目前对老年人群血脂异常的干预明显不足，其原因可能有多方面。除对血脂异常的危害性认识不足以及对相关指南文件及循证医学研究结果宣教力度不够外，老年人群特有的诸多特点也在很大程度上影响着对患者的治疗决策。例如，老年人常同时并存多种疾病，而血脂异常本身无明显临床症状而容易被忽视。这一现象在非心血管病科更为常见。对此，我们应在各专业临床医生中进一步加强血脂异常防治知识的宣教，努力提高其治疗率与达标率。另外，老年人肝肾功能常有不同程度减退，也是影响该人群使用他汀等降脂药的常见原因。实际上，现有循证医学研究结果证实，老年人群中他汀类药物不良反应(肝毒性与肌毒性)的发生率与中青年相似，其严重不良反应事件并未随年龄增长而增加。

血脂异常是老年人重要的心血管危险因素，在老年人群中合理地应用他汀类药物有助于降低其心血管风险，减少主要不良心血管事件的发生。虽然老年人具有许多特殊性，但只要合理用药并加强监测，他汀类药物可以安全有效地用于老年患者。

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