多西紫杉醇、奥沙利铂联合5-氟尿嘧啶与mFOLFOX6方案治疗进展期胃癌疗效分析

清水汪 王 宁 王雅杰

胃癌是全世界第二大致死性肿瘤，大部分患者发现时已是进展期，丧失了手术治愈的机会[1]。目前进展期胃癌的主要治疗手段为化疗，主要由氟尿嘧啶/亚叶酸、铂类、蒽环类及紫杉类等药物组合的化疗方案。国内曾有关于多西紫杉醇与奥沙利铂和5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌的研究[2]。而DOF与mFOLFOX6方案疗效对比研究国内少有报道。为进一步探讨两组方案的疗效比较，收集自2006～2010年收治住院的60例患者分别接受DOF和mFOLFOX6方案治疗晚期胃癌患者的临床资料，探讨这两个方案在治疗晚期胃癌的疗效、不良反应及患者的生存进展情况。

资料与方法

1.纳入标准:年龄18～78岁;病理组织学或细胞学诊断为胃癌或食管胃交界处腺癌;影像学证实有远处转移或局部有不能手术切除的病灶;至少有单个可测量评估的病灶;KPS评分≥60分;治疗前血常规、肝肾功能无异常。并排除第二肿瘤及脑转移患者。

2.临床资料:共收集60例符合标准患者，年龄范围29～77岁，平均年龄56岁。其中38例患者接受DOF方案化疗，22例接受mFOLFOX6方案化疗。两组患者一般情况比较具体见表1。

3.治疗方法:DOF方案:Doc 75mg/m2静脉滴注，L-OHP 135mg/m2静脉滴注，第1天，随后持续微5-FU 2400mg/m246h(使用便携式泵)，21天为1个周期。mFOLFOX6方案:L-OHP 135mg/m2静脉滴注，第1天，随后静脉推注5-FU 500mg，持续微泵泵5-FU 2400mg/m246h，21天为1周期。化疗前常规使用5-羟色胺受体阻断剂止吐，使用多西紫杉醇前予以脱敏治疗，在使用5-FU同时给予亚叶酸钙200mg/m2。每2周期进行1次疗效评价，疗效稳定或有效继续使用原方案，直至疾病进展或出现不能耐受不良反应或患者拒绝再使用。

4.评价疗效:按实体瘤的疗效评价标准(RECIST1.0)评价疗效，分为完全缓解(CR)，部分缓解(PR)，稳定(SD)，进展(PD)。PFS定义为从治疗开始至疾病出现进展或不能耐受情况的时间。不良反应评估按美国国立癌症研究所常见不良反应标准(NCI.CTCAE v3.0)分级标准执行。

表1 两组患者一般情况比较(n)

5.统计方法:采用SPSS 13.0软件，率及构成比的比较采用χ2检验和Fisher精确概率法，生存时间及时间比采用Kaplan-Meier法和log-rank检验，多因素分析采用Cox多因素分析模型。

结 果

1.近期疗效:共60例可评价疗效患者，DOF组38例，其中CR 1例，PR 12例，SD 16例，PD 9例，总有效率34%，中位PFS 3.5个月;mFOLFOX6组22例，其中CR 0例，PR 6例，SD 10例，PD 6例，总有效率27%，中位PFS 4个月。客观有效率两组比较DOF组高，但差异无统计学意义(P=0.578)，中位PFS两组比较mFOLFOX6组高(4.0个月 vs 3.5个月)，两组进行PFS绘图及生存率的比较，无显著性差异(log-rank P=0.345)(图1)。

图1 两组方案治疗进展期胃癌无进展生存率比较

2.不良反应:两组出现的主要不良反应为骨髓抑制、恶心呕吐及脱发。两组比较，Ⅲ/Ⅳ级粒细胞下降，DOF组发生较多;Ⅲ/Ⅳ级血红蛋白下降，mFOLFOX组发生较多，但均无统计学意义。Ⅰ/Ⅱ级血红蛋白下降(P=0.01)及脱发(P＜0.001)，DOF组发生率较mFOLFOX6组高，且具有统计学意义。其余不良反应，如呕吐、周围神经毒性等均无显著性差异(表2)。

3.影响进展期胃癌PFS的相关因素:将年龄、KPS评分、病理学类型、化疗纳入Cox模型，结果提示临床病理分型、Karnofsky评分是影响PFS的独立预后因素。KPS评分≥80分患者较＜80分患者，病理分型为中分化腺癌或印戒细胞癌的患者较低分化腺癌患者具有更长的无进展生存时间，并有统计学意义，具体见表3。

表2 两组方案治疗进展期胃癌毒性反应[n(%)]

表3 COX模型分析影响晚期胃癌PFS的相关因素

讨 论

目前进展期胃癌的治疗仍然是一个难题，临床上仍在寻找能提高化疗有效率和生存时间的化疗药物以及优化出最佳的化疗方案，近年来除了常规化疗方案，分子靶向药物治疗也成为胃癌综合治疗的热点，这其中包括已结束的Ⅲ期研究ToGA和AVAGAST研究以及正在进行的以靶向EGFR的西妥昔单抗和靶向ErbB1、ErbB2的帕尼替尼联合化疗的EXPAND临床试验。

ToGA试验是针对HER-2阳性胃癌使用曲妥珠单抗联合化疗与单纯化疗组比较，结果显示联合化疗组vs单纯化疗组中位总生存为13.8个月vs 11.1个月(P=0.0046)、总缓解率47.3%vs 34.5%(P=0.0017)[3]。但在ToGA试验结果的背后我们也必须认识到，胃癌患者中只有不到20%的HER-2表达阳性，曲妥珠单抗与化疗联合也只是提高了10%～20%的疗效，其中在HER-2阳性患者中有一部分对曲妥珠单抗耐药。而在AVAGAST试验中化疗联合靶向血管内皮生长因子的贝伐单抗与化疗联合安慰剂组比较发现，贝伐单抗组无论子在总生存、无进展生存以及总缓解率方面都有所提高，而总生存的提高没有统计学差异;亚组分析中发现相较于美国人及欧洲人，亚洲人在总生存方面获益甚微[4]。所以在进展期胃癌的治疗中依然是常规化疗药物为主，分子靶向药物为辅的格局。

在进展期胃癌的治疗中蒽环类、紫杉类、铂类、氟尿嘧啶类及喜树碱类(伊立替康)等都是良好的选择。理论上，联合使用的药物越多，疗效越好。Wagner等[5]的Meta提示联合化疗优于单药化疗。所以部分学者更倾向于三药联合的方案。V325试验也证实了在顺铂联合5-FU的基础上加用多西他赛不仅能延长进展期胃癌患者的总生存，更能改善客观缓解率和生活质量[6]。同时多项试验也都表明联合多西紫杉醇的化疗方案在治疗进展期胃癌方面显示了较好的效果[7～9]。奥沙利铂为第三代铂类，抗癌机制与顺铂相似，主要为破坏DNA功能，并且其水溶性是顺铂的8倍。研究表明，5氟尿嘧啶联合奥沙利铂一线治疗进展期胃癌总有效率达到38%，中位至疾病进展时间及总生存时间分别为7.1个月和11.2个月，优于顺铂联合5氟尿嘧啶方案，提示奥沙利铂在治疗进展期胃癌方面要优于顺铂[6，10]。Gu 等[11]的研究发现奥沙利铂与紫杉醇联合有协同作用，可以提高杀灭胃癌细胞株的作用。而进展期胃癌患者由于年龄偏大，肿瘤负荷较重，对于密集的化疗方案，药物不良反应耐受较差，增加奥沙利铂的累积剂量容易导致Ⅲ/Ⅳ级神经毒性的出现。3周的化疗方案可以增强患者对于化疗的耐受。故而，本研究选择3周的DOF方案与经典的FOLFOX方案对比。

结果表明，联合多西紫杉醇的DOF组在总体有效率上确实优于mFOLFOX6组，而在中位PFS却低于mFOLFOX6组(3.5个月 vs 4个月，P=0.345)，这可能与两组病人化疗时一般状况的基线值不同有关，DOF组KPS评分＜80分者的比例较mFOLFOX6组高。而在生存图中可以看出后期DOF组的中位PFS曲线较mFOLFOX6组明显提高。三药联合因为客观有效率较高，对于一般状况良好的患者是首选方案，紫杉醇及奥沙利铂的肾毒性较小而过敏反应、骨髓抑制、神经毒性方面较大，可通过临床的预防性用药得到改善。本组试验中因为有G-CSF(重组人粒细胞集落刺激因子)、止吐药物的预防应用，使得两组患者的化疗不良反应并没有太大差异，均可耐受。

本研究表明使用多西紫杉醇联合奥沙利铂及5-FU的化疗方案可能在治疗进展期胃癌方面具有较好的疗效，然而由于属于回顾性研究，观测的结果可能与预期不符。在Cox模型中出现了印戒细胞癌较低分化腺癌中位PFS更优的结果，这与一般我们认为的印戒细胞癌恶性程度更高、对化疗不敏感的认识有矛盾，其中原因尚不清楚。所以，在未来可能需要更加严谨的前瞻性试验对这些问题进行更加深入的研究。

1 Parkin DM.Global cancer statistics，2002.CA Cancer J Clin，2005，55:74-108

2 朱益平，程静.多西紫杉醇联合奥沙利铂、甲酰四氢叶酸/5-氟尿嘧啶治疗晚期胃癌疗效分析.实用全科医学，2008，5(6):449-450

3 Petrelli NJ，Winer EP，Brahmer J，et al.Clinical cancer advances 2009:Major research advances in cancer treatment，prevention，and screening-A report from the American Society of Clinical Oncology.Journal of Clinical Oncology，2009，27(35):6052-6069

4 Y Kang，A Ohtsu，E Van Cutsem，et al.AVAGAST:A randomized，double-blind，placebo-controlled，phase III study of first-line capecitabine and cisplatin plus bevacizumab or placebo in patients with advanced gastric cancer(AGC).Journal of Clinical Oncology，2010，28(18):1527-7755

5 Wagner AD，Grothe W，Haerting J，et al.Chemotherapy in advanced gastric cancer:a systematic review and meta-analysis based on aggregate data.J Clin Oncol，2006，24:2903-2909

6 De Vim F，Orditura M，Matano E，et al.A phase II study of biweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinie acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients.Br J Cancer，2005，92(9):1644-1649

7 Cutsem EV，Moiseyenko VM，Tjulandin S，et al.Phase III Study of Docetaxel and Cisplatin Plus Fluorouracil Compared With Cisplatin and Fluorouracil As First-Line Therapy for Advanced Gastric Cancer:A Report of the V325 Study Group.J Clin Oncol，2006，24:4991-4997

8 Constenla M，Garcia-Arroyo R，Lorenzo I，et al.Docetaxel，5-fluorouracil，and leucovorin as treatment for advanced gastric cancer:Results of a phase II study.Gastric Cancer，2002，5:142-147

9 Hawkins R，Cunningham D，Soerbye H，et al.Randomized phase II trial of docetaxel plus irinotecan v docetaxel plus 5-fluorouracil in patients with untreated advanced gastric adenocarcinoma.Proc Am Soc Clin Oncol，2003，22:257

10 De Vim F，Orditura M，Matano E，et al.A phase II study ofbiweekly oxaliplatin plus infusional 5-fluorouracil and folinie acid(FOLFOX-4)as first-line treatment of advanced gastric cancer patients.Br J Cancer，2005，92(9):1644-1649

11 Gu J，Yamamoto H，Lu X，et al.Low-dose oxaliplatin enhances the antitumor efficacy of paclitaxel in human gastric cancer cell lines.Digestion，2006，74:19-27