替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌的疗效观察

何 苗,程宏文

(重庆市万州区人民医院肿瘤科,重庆,404000)

结直肠癌是常见的消化道恶性肿瘤,发生率仅次于胃癌和食道癌。在我国常见恶性肿瘤死亡中,男性结直肠癌患者占全部患者的第5位,女性占第6位。近20年来结直肠癌的发病率在逐渐增加,其发病年龄同时也趋向老龄化。在西方发达国家,结直肠癌是仅次于肺癌的第2位恶性肿瘤。该病确诊时有1/3属于晚期,而且约1/2患者在手术、放疗后5年内会发生复发或转移[1],因此化疗在治疗晚期结直肠癌中占有十分重要地位。本院自2010年4月～2011年4月期间应用替吉奥联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌,取得较好的近期疗效,具体报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料

2010年4月～2011年4月期间收治的本院晚期结直肠癌患者52例,均经过病理学或细胞学检查证实。男35例,女17例,年龄为35～76岁,中位年龄 62岁。初诊 20例,复诊 32例,以往均未用过含奥沙利铂及口服含5-氟尿嘧啶(5-Fu)药物进行化疗,且前次化疗间隔3个月以上。腹部增强CT、X线肠钡剂定影检查、腹部盆腔彩超等检查有可评价的病灶存在,临床分期为Ⅳ期。其中乳头状腺癌20例,粘液腺癌14例,管状腺癌10例,印戒细胞癌 4例,未分化癌3例,腺鳞癌1例;伴有肝转移的患者 18例,肺转移 13例,腹腔或盆腔淋巴结转移12例,骨转移3例,脑转移2例。卡氏行为状态(KPS)评分>60分,预计生存期>3月,1月内未行放疗。化疗前检查患者血常规、肝肾功能均为正常,无化疗绝对禁忌证。

1.2 治疗方法

患者餐后口服替吉奥胶囊80 mg/(m2·d),2次/d,连续用药 2周(d1～14)。奥沙利铂 130 mg/m2,静脉滴注,滴注时间3～6 h,d1。4周为1个周期。进行3个周期的治疗。化疗期间给予格拉司琼、胃复安止吐治疗;复合辅酶、还原性谷光甘肽保肝治疗;参芪扶正注射液等支持治疗。化疗期间嘱患者注意保暖,避免四肢皮肤接触冷水,忌冷食冷饮及进食含铝的食物。化疗后每周复查血常规至少2次,每周期化疗前复查肝肾功能。

1.3 疗效评价

按WHO疗效评定标准分为[2]:完全缓解(CR),部分缓解(PR),好转(MR),稳定(SD)和病变进展(PD)。CR+PR为总有效率(RR)。奥沙利铂的剂量限制性毒性反应是神经系统毒性反应。毒性分级参照WHO化疗药毒性反应分级标准,分为0～Ⅳ度。0度无感觉异常或/和感觉迟钝;Ⅰ度为(遇冷引起)短时间肢体末端感觉障碍或/和感觉异常,伴或不伴有痛性痉挛,症状不超过1周;Ⅱ度为感觉异常或/和感觉迟钝在化疗间歇期持续存在,症状不超过3周;Ⅲ度为感觉异常或/和感觉迟钝在化疗间歇期持续存在,症状超过3周;Ⅳ度为感觉异常或/和感觉迟钝导致一定的功能障碍。总生存时间(OS)为从本次治疗方案开始时到末次随诊的时间或患者死亡的时间。

2 结 果

2.1 化疗疗效分析

全部52位患者均完成3周期化疗。CR 2例(3.8%),PR 23例(44.2%),SD 18例(34.6%),PD 9例(17.3%),RR为48.1%(25/52);总生存时间(OS)为6～25个月,1年生存率为67.3%(35/52)。初治和复治晚期结直肠癌患者化疗疗效比较,2组无显著性差异(P>0.05),见表1。

表1 初治患者与复治患者疗效分析[n(%)]

2.2 不良反应

52例患者中主要的化疗不良反应为消化道反应包括恶心、呕吐22例(发生率42.3%),腹泻24例(46.1%);口腔黏膜炎11例(21.1%);神经感觉异常主要表现为对冷刺激敏感,表现为指、趾端及口周、鼻尖等处麻木27例(51.9%),停药后均可2周内恢复。骨髓抑制包括白细胞下降率为38.4%,血小板下降率为25%,见表2。

表2 全组患者均完成3周期化疗不良反应发生情况[n(%)]

各项不良反应均在第1周期治疗后即可出现,与药量及周期数无累积关系,均不超过Ⅱ度,化疗后间歇期患者可逐渐恢复正常,未见死亡率报导。

3 讨 论

晚期结直肠癌的基本化疗药物有5-Fu、奥沙利铂、卡培他滨、伊立替康和靶向药物[3]。基本的化疗方案包括:卡培他滨/奥沙利铂方案(XELOX)和传统的5-Fu/奥沙利铂/亚叶酸钙方案(FOLFOX)作为一线晚期结直肠癌的治疗已经取得良好的效果[4]。典型的NO16966试验证明,在一线治疗中XELOX和FOLFOX具有同等疗效[5],但5-Fu容易被降解失灵,影响了药物的疗效。

替吉奥胶囊是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的复方制剂,是近年来上市的抗消化道恶性肿瘤药物[6-7]。国外临床研究表明替吉奥单药治疗结直肠癌的总有效率达到36.5%,在日本作为胃肠道肿瘤的一线药已广泛运用于临床[8-9]。替吉奥胶囊是替加氟、吉美嘧啶和奥替拉西钾的复方制剂,组成摩尔比为1:0.4:1。其中替加氟为5-Fu的前体药物,口服吸收后经肝内酶作用转化为5-Fu发挥抗癌作用。吉美嘧啶是二氢嘧啶脱氢酶的强效抑制剂,可以延长肿瘤组织及血液中5-Fu的药物持续时间。奥替拉西钾口服吸收后可在胃肠道内选择性地作用于乳清酸磷酸核糖基转移酶,从而阻止5-Fu的磷酸化,减轻其胃肠道副反应[10]。替加氟在吉美嘧啶和奥替拉西钾调节作用下,增强了抗癌作用,降低了药物毒副反应。

奥沙利铂为第3代铂类抗肿瘤药物。药理特性是以DNA为靶点,与DNA链上G共价结合,形成链内交联、链间交联以及DNA蛋白交联,造成DNA损伤,阻断DNA复制,最终使肿瘤细胞凋亡,对肾脏毒性,骨髓抑制轻微[11]。奥沙利铂破坏DNA结构与功能,5-FU阻碍DNA合成,2者无交叉耐药,联合运用形成互补抑制肿瘤细胞的协同效果[15]。

全部52位患者均完成3周期化疗。有效率(CR+PR)为48.1%(25/52),稳定率(SD)为34.6%(18/52),总生存时间(OS)为6～25个月,1年生存率为67.3%(35/52)。主要的化疗不良反应以消化道反应、一过性神经感觉异常为主;其次主要为骨髓抑制包括白细胞及血小板的影响,并以Ⅰ～Ⅱ度反应为主。化疗后间歇期患者可逐渐恢复正常,肝、肾功能损害小。从以上结果可以证明替吉奥胶囊联合奥沙利铂治疗晚期结直肠癌疗效好,毒副作用相对较低,值得临床推广。

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