肾移植术后TOR-I替代CNI免疫抑制治疗的Meta分析

吴斌，吴逢波，卢静，于磊，唐尧#（.四川大学华西医院药剂科，成都市6004；2.四川大学华西药学院，成都市 6004）

自20世纪80年代以来，钙调蛋白抑制剂（Calcineurin inhibitor，CNI）成为肾移植术后免疫抑制标准治疗药物之一；但在其降低术后急性排斥反应、提高存活率的同时，也带来严重肾脏毒性风险[1]。雷帕霉素靶位抑制剂（Target-of-rapamycin inhibitor，TOR-I）是新型免疫抑制剂，研究表明TOR-I能够改善CNI造成的肾脏毒性[2，3]。为此，一些研究探讨了CNI撤除治疗方案[4，5]：Mulay等[5]发现术后CNI干预一段时间撤除后代以TOR-I治疗，虽然造成术后急性排斥反应增加，但不对近期存活率造成影响，同时改善了肾脏功能。然而，肾移植术后立即给予TOR-I替代CNI免疫抑制治疗的有效性和安全性如何，有必要进行评价。因此，本研究将采用Cochrane协作网推荐方法，对其进行系统分析。

1 资料与方法

1.1 纳入及排除标准

1.1.1 文献类型。纳入随机对照试验（Randomized controlled trial，RCT）。

1.1.2 患者类型。纳入肾移植患者。排除全身或局部感染患者；室性心律失常患者；近5年内有恶性肿瘤史患者；胃肠功能障碍影响药物吸收患者；多器官移植患者；孕妇等。

1.1.3 干预措施。试验组术后立即给予TOR-I，对照组术后立即给予CNI，即TOR-I（西罗莫司、依维莫司）vs.CNI（环孢素A、他克莫司）；其余联合治疗药物2组一致。

1.1.4 结局指标。急性排斥反应；肾小球滤过率；患者存活率；移植物存活率；不良反应等。

1.2 文献检索与数据提取

在Cochrane图书馆（2009年第3期）及Medline、Embase、SCI、CBM数据库中采用主题词与自由词联合方式进行检索；手工检索重要参考文献及其他肾移植相关文献，检索时间截止至2009年9月。文献筛选及数据提取均由2名研究员独立进行后核对，发生分歧协商解决或由第三研究员协助解决。如果一个研究多次报道，最早并且数据完整的报道纳入分析。

1.3 质量评价与统计分析

该研究中除不良反应外的结局指标均为客观指标，故盲法不作为质量指标。因此，质量评价指标包括：随机方法，隐藏分配，及对丢失数据是否采用意向性（ITT）分析方法；按方法学质量由高到低分为A、B、C 3级。

效应量合并分析采用RevMan 5.0软件。先检验各研究的临床异质性，必要时划分亚组。采用Q检验统计学异质性，检验水准为α＝0.10；经检验无异质性（P＞0.10）的研究采用固定效应模型合并，存在异质性（P＜0.10）的采用随机效应模型分析。对分类变量采用危险比（RR）或危险差（RD）、连续变量采用加权均数差（WMD）并用95%置信区间（95%CI）表示合并效应量。必要时进行敏感性分析。

2 结果

2.1 检索结果及纳入文献信息

初步检索得到文献989篇；初步排除后152篇进入第2筛选；排除非随机试验、无对照、对照不符、综述等，43篇进入第3次筛选；再排除33篇给药方式不符的研究、摘要性报道和无法获得全文的会议论文，最后纳入10篇符合标准的RCT报道[6～15]，TOR-I制剂均为西罗莫司，主要信息及纳入文献质量评价结果见表1（表中，SIR代表西罗莫司；CsA代表环孢素A；S-CsA代表标准剂量环孢素A；TAC代表他克莫司）。

表1 纳入文献主要信息Tab 1 General information of included literatures

2.2 结局指标分析

2.2.1 有效性。对急性排斥反应、肾小球滤过率、患者存活率、移植物存活率进行Meta分析（表2）：TOR-I组对比CNI组，急性排斥反应发生率升高，差异有统计学意义；肾小球滤过率升高，差异有统计学意义；患者存活率和移植物存活率差异均无统计学意义。

表2 肾移植术后TOR-I替代CNI免疫抑制治疗的有效性分析结果Tab 2 Effectiveness analysis of immunosuppressive therapy of TOR-I instead of CNI after kidney transplantation

2.2.2 安全性。各研究均有不良反应（ADR）报道，选取能合并的典型ADR进行Meta分析，分析结果见表3：其中，术后糖尿病、高血压、伤口感染和白血病在2组间的差异无统计学意义；对比CNI组，TOR-I组CMV感染降低，贫血、高胆固醇血症、高甘油三酯血症发生率增加，且差异均有统计学意义。

3 讨论

表3 肾移植术后TOR-I替代CNI免疫抑制治疗的安全性分析结果Tab 3 Safety analysis of immunosuppressive therapy of TOR-I instead of CNI after kidney transplantation

CNI在免疫抑制治疗中常导致肾脏毒性、血液系统毒性、术后糖尿病、高血压、感染和脂代谢紊乱等ADR[16]；基于当前证据，TOR-I替代治疗能保护肾脏功能、降低CMV感染，但贫血、高胆固醇血症、高甘油三酯血症发生风险升高。在纳入研究中，Ekberg等[13]采用低剂量干预，结果显示低剂量西罗莫司并不具有疗效优势，且ADR发生率最高。所以，TOR-I干预效果可能与剂量相关。Meta分析发现，TOR-I与CNI相比急性排斥反应增加，这也是脱落治疗人数增加的主要原因；但不影响患者存活率和移植物存活率，这可能是肾移植患者使用TOR-I后，一方面排斥反应发生率增加，另一方面肾脏毒性降低，两方面相互作用的结果。

本次评价发现，TOR-I在肾移植后免疫抑制治疗中利弊并存。但结果主要居于短期随访研究，对长期疗效和安全性尚不能确定。另外，各研究存在临床异质性，特别在药物干预剂量上存在一定差异，可能存在潜在偏倚。

综上所述，对比CNI，TOR-I在肾移植术后免疫抑制治疗中能改善肾脏功能，不改变患者存活率与移植物存活率，并降低CMV感染发生率；但短期急性排斥反应发生率、贫血、高胆固醇血症、高甘油三酯血症发生率风险增加。期待高质量、长期随访研究报道的进一步证实。

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