海巴戟果实诺丽（NONI)生理功能研究进展

于纯淼，李煦照，于栋华，陈 佳，刘树民，*(.黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨 50040; .黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江哈尔滨 50040)

海巴戟果实诺丽（NONI)生理功能研究进展

于纯淼1，李煦照1，于栋华2，陈 佳1，刘树民2，*
(1.黑龙江中医药大学药学院，黑龙江哈尔滨 150040; 2.黑龙江中医药大学中医药研究院，黑龙江哈尔滨 150040)

海巴戟(诺丽)被波利尼西亚人作为民间药物而广泛使用已有2000多年历史。近几年，国内外学者对其生理功能做了较为深入的研究。现就其对肝损伤的保护、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化等方面的研究进展做一综述，并对应用前景进行了展望。

诺丽，生理功能，研究进展

海巴戟(Morinda citrigoliaL.)属茜草科植物，为热带常绿灌木至小乔木，高可达8m以上;茎方形;叶对生，矩圆状椭圆形或宽椭圆形，基部阔楔形;花白色，球形少长椭圆形，两性花;果实为卵圆形的大形合心皮果(syncarp)，开始绿色，渐变白色，成熟时黄色，长可达15cm，多汁，有刺激性气味，果内有扁平卵形种子，多达上百粒。该植物通常沿海岸生长于海滩的灌丛中，以及多石的海岸、路旁、溪流旁及湿地，主要分布在南太平洋热带诸岛，菲律宾、澳大利亚、柬埔寨以及我国海南岛、西沙和台湾。在太平洋群岛，波利尼西亚人和库克人认为他们的祖先应用海巴戟治疗疾病有2000多年的历史，主要用于抗感染和治疗慢性疾病，是波利尼西亚人和库克人最主要的药用植物之一，在民间广为应用。海巴戟的根、茎、树皮、叶、花和果实均有应用价值，根可获得黄色或红色的染料用于染衣服;果实称之为“精力果”，可食用，作为食品及保健食品;叶可外用于疼痛，巴西称其为“止痛草”。海巴戟的不同药用部位均有一些化学或药理学研究报告，但自海巴戟在上述分布产地大量种植后，研究工作较多地集中在果实和果汁上。海巴戟果实被称为诺丽(NONI)，又称为萝梨，四季果或印度椹。在玻利尼西亚和太平洋群岛，海巴戟果实传统用于抗衰老、糖尿病、口臭、口腔溃疡、痔疮、肿瘤、结核病、鱼肉中毒和高血压。后经大量的研究和开发，现代医学和生物学研究证明，诺丽对某些疾病具有一定的治疗和辅助治疗作用。现代研究虽不能证明上述所有的传统功效，但已有不少数据证明它对人体有良好作用。尤其是近年，发现海巴戟的果实具有很好的保健功能，各国科学家纷纷对其开展了研究，随之开发出一系列产品，使其迅速成为世界药用植物和保健饮料的新宠。笔者就其生理作用及应用前景的研究进行综述，为在我国开发利用这一药用植物资源提供理论参考。

1 诺丽果汁的生理作用

1.1 诺丽果汁对肝损伤的保护作用

来自工作生活环境、食物、药品与酗酒的有害化学物质所致的中毒性肝炎，进一步可能发展为肝硬变与肝癌等一类的肝损伤为化学性肝损伤。研究表明，诺丽果汁对肝损伤具有一定的保护作用。

刘印忠等［1］研究了大溪地诺丽果汁(Tahitian Noni Juice，TNJ)对四氯化碳(CCl4)引起的肝损伤小鼠的肝保护作用。通过测定实验组小鼠血清中的谷丙转氨酶(ALT)、谷草转氨酶(AST)，体重变化，肝脏系数，硫喷妥钠引起小鼠睡眠时间的改变和观察肝细胞镜下病理改变。结果表明，诺丽果汁对20% CCl4花生油溶液所致肝损伤模型小鼠可引起的小鼠血清中的ALT和AST的升高，减轻CCl4对肝细胞的损害，模型组与空白正常对照组和TNJ组比较，差异均有显著性意义。表明诺丽果汁对CCl4引起的肝损伤有保护作用。而Wang MY等［2］实验后发现，经20%的诺丽果汁与CCl4预处理的动物的肝脏病变明显减少。诺丽果汁组动物模型的血清ALT和AST水平显著低于安慰剂组。在相关的时间依赖性研究中，发现用CCl4及10%安慰剂预处理12d雌性SD大鼠体内，造成超过24h的累积的肝脏病变，而观察到用10%诺丽果汁预处理对肝脏具有保护作用。实验结果表明，诺丽果汁保护肝脏是有效的。

谢文利等［3］也通过实验验证了大溪地诺丽果汁对小鼠急性化学性肝损伤的肝保护作用。采用D－半乳糖胺(D－GlaN)制备肝损伤小鼠模型，测定各组动物血清中丙氨酸氨基转移酶(ALT/GPT)、天门冬氨酸氨基转移酶(AST/GOT)的活性和肝脏丙二醛(MDA)的含量，并取肝脏观察肝细胞镜下病理学改变。研究表明，大溪地诺丽果汁可降低肝损伤小鼠血清中的ALT和AST的活性和肝组织中MDA的含量，从形态学观察大溪地诺丽果汁可有效地减轻肝损伤小鼠的肝细胞损害。

1.2 诺丽果汁对免疫系统的作用

马德禄等［4］通过观察健康受试者服用大溪地诺丽果汁前后，静脉血中丙二醛(MDA)、白介素－2 (IL－2)的水平和自然杀伤细胞(NK细胞)活性变化的方法，来了解和探讨大溪地诺丽果汁能够增强正常人的免疫力和提高抗癌能力的机制。结果表明，大溪地诺丽果汁可通过有效降低正常人血中的脂质过氧化物及其代谢物MDA水平，提高正常人血中的IL－2水平以及增强NK细胞活性等途径，抑制机体氧化应激，在增强机体免疫功能，发挥抗衰老、抗肿瘤、预防或减轻动脉粥样硬化性疾病及相关的代谢性疾病方面具有保健之功效。

树突状细胞是在先天免疫、适应性免疫反应以及维持自身耐受方面的中央调节者。Zhang X等［5］使用发酵的诺丽果汁(fNE)处理树突状细胞，以便探索其调节其他免疫细胞的功能。研究发现，fNE处理的树突状细胞可以刺激脾细胞的增殖，其中B细胞是主要的反应细胞群。实验证明，fNE处理的树突状细胞会促进B细胞分化和免疫球蛋白的切换。这些结果奠定了fNE作为免疫系统的生物反应调节剂的进一步探索的基础。

Palu AK等［6］探讨了诺丽的体外及体内的免疫调节的分子作用机制。在体外，以浓度依赖性的方式，大溪地诺丽果汁和诺丽果汁浓缩液(1.5mg/mL)可有效地活化大麻CB2受体(CB2)，抑制大麻CB1受体(CB1)。在体内，随机口服大溪地诺丽果汁16d可减少白细胞介素－4(IL－4)产生，但增加了干扰素－γ(IFN－γ)。这些结果表明，诺丽通过激活CB2受体来调节免疫系统，抑制了IL－4，但增加的IFN－γ细胞因子。它也可能发挥有利的免疫调节作用，包括在不恰当的免疫反应条件下。

1.3 诺丽果汁的抗肿瘤作用

诺丽的抗癌作用早已有文献报道。1992年，夏威夷奴鲁鲁药学院第一次报道诺丽对老鼠腹腔内种植性肺癌的抗癌性，动物实验证明诺丽能抑制肿瘤的生长。近年来的基础研究又为其临床应用提供了坚实的理论基础和实验依据。

诺丽可通过多种途径或机制抑制肿瘤的生长。Wang等［7］研究发现诺丽可以抑制COX－2的产生，且不良反应小。通过分析比较诺丽与阿斯匹林、吲哚美辛和赛米昔布对COX的抑制作用后发现，诺丽可选择性地抑制COX－2，而不阻断COX－1的作用。因此，诺丽的不良反应小于这些现有的临床用药。日本学者Hirazumi等［8］研究了诺丽果汁的免疫病理学成分。他们研究发现，诺丽果汁中的醇沉淀部分富含多糖的物质具有免疫病理学功能和抑制肺肿瘤细胞生长的功效，其可通过调节宿主免疫系统抑制肿瘤的生长。注射诺丽多糖后的小鼠腹腔渗出细胞杀死癌细胞的能力增加了9倍。诺丽多糖能诱导小鼠腹腔巨噬细胞产生一氧化氮、白介索21、肿瘤坏死因子2α、白介素212等细胞因子。诺丽多糖也能抑制淋巴细胞产生白介素24，同时明显诱导γ 2干扰素的产生。

诺丽可促进肿瘤细胞的凋亡。许国平等［9］探讨刺梨汁、诺丽汁及刺梨汁联合诺丽汁对卵巢癌细胞株COC2体外生长的抑制作用。结论表明，刺梨汁抑制卵巢癌细胞株COC2细胞生长、增殖，并诱导其凋亡，诺丽汁和诺丽汁协同作用具有强于单用刺梨汁的抑制COC2细胞生长和促进凋亡效应。Taşkin EI等［10］发现诺丽对雌性小鼠体内生长的艾氏腹水癌细胞具有抗增生的作用，已通过半胱天冬酶分解的细胞角蛋白18在治疗组血清的含量升高来证实这种作用是通过诱导细胞凋亡产生的。推断出不管是其单独使用，还是与链霉素联合使用，诺丽均可用于乳腺癌的治疗。

诺丽还可通过抑制致癌物DNA加合物的形成，预防癌症的发生。Wang MY等［11］人通过给予雌性SD大鼠10%的大溪地诺丽液体膳食补充剂或大溪地诺丽果汁，通过检测各脏器中致癌物质－DNA加合物的形成来评价诺丽果的肿瘤预防活性。结果表明，预防致癌物质－DNA加合物的形成和大溪地诺丽果汁抗氧化活性可能有助于诺丽果发挥其预防癌症的作用。Wang MY等［12］发现，日常饮用1～4盎司的大溪地诺丽果汁可通过阻止致癌物质－DNA的结合，或切除染色体DNA与DNA加合物的方法来减少重度吸烟者的癌症危险。

源于诺丽果汁的免疫多糖物质也拥有预防和治疗肿瘤的潜力，可用于对抗对免疫调节剂敏感的肉瘤180肿瘤系统［13］。免疫多糖物质的抗肿瘤活性在同系小鼠中产生了25%～45%的治愈率，可与广谱化疗药物产生协同及附加的有利作用。而与抑制免疫的抗癌药物联合使用对抗作用下降。免疫多糖可诱导体内的Th1细胞因子主导的免疫状态。而Li J和Stickel SL等［14］发现诺丽果汁发酵分泌物(fNE)中含有一种对免疫系统及抗肿瘤活性之间调节的物质。这种物质通过腹腔注射可显著增加外周血、腹腔和脾脏的中性粒细胞和NK细胞的百分比。动物实验表明，fNE似乎能够刺激先天性免疫系统和适应性免疫系统去排斥肿瘤细胞。NK细胞迅速反应，是其中先天免疫系统的主要参与者，而适应性免疫系统反应后仍保留记忆。

此外，诺丽汁可通过抑制血管生成而抑制肿瘤的生长。Hornick等［15］发现5%(V/V)的诺丽果汁能明显抑制人胎盘静脉移植体新血管的生成，同时有效减慢新发展的毛细血管的生长和增殖速度。当浓度增加至10%时，饮用数天的诺丽果汁就可使血管退化和凋亡。10%诺丽果汁也能有效抑制人乳腺癌移植体毛细血管的生成，使其退化。

1.4 诺丽果汁的抗氧化活性

诺丽具有较强的抗氧化功能，其抗氧化能力强于常见的抗氧化剂，包括维生素C、α－生育酚、BHA、葡萄籽粉等。

Mohd等［16］用硫氰酸铁法和硫代巴比妥酸实验检验了诺丽果乙醇提取物和乙酸乙酯提取物的抗氧化作用。结果表明，与同质量的纯的α－生育酚和没食子酸相比，诺丽果的乙酸乙酯提取物能够有效地抑制脂质的氧化。Kamiya等［17］通过TBARS实验发现，诺丽果的甲醇抽提液和乙酸乙酯可溶性组份能显著抑制铜离子介导的低密度脂蛋白的氧化，抑制率分别为88%和96%。刘海青等［18］采用水提醇沉方法获得海巴戟水溶性粗多糖，经DEAE－Sephadex A－50分离纯化得MOCI，运用产生·和·OH的2个反应体系，对MOCI进行体外清除自由基研究，结果发现，海巴戟水溶性多糖MOCI有很强的清除超氧自由基和羟自由基的作用。

木质素是由四种醇单体形成的一种复杂酚类聚合物。其构造与多酚非常相似，而酚类物质的抗氧化活性已得到证实。Su BN等［19］从诺丽的甲醇提取后经正丁醇纯化部分，分离出木质素成分。而Deng S等［20］也从诺丽果中分离出两种新的木脂素，以及7种已知的化合物，其中一些化合物被证明能抑制脂氧化酶活性及对环氧合酶－2表现出弱的抑制活性。

Wang MY等［21］以重度吸烟者为研究对象，评价了诺丽果汁在体内的抗氧化活性。在服用诺丽果汁30d后，体内平均的血浆过氧化物阴离子数量及脂氢过氧化物水平均降低，同时安慰剂组的不能被明显地测得，说明诺丽果汁对于吸烟者具有抗氧化活性。

1.5 诺丽果汁的抗菌消炎作用

诺丽果的抗菌性质是最先被发现的性质。近些年来的研究发现，诺丽具有明显的抗菌(细菌和真菌)、消炎作用［22］。海巴戟果含有的acubin、L－车叶草苷和茜草素(alizarian)，可抑制一些致病菌株，如:绿脓杆菌、金黄色葡萄球菌、枯草杆菌、大肠杆菌、沙门氏菌、志贺氏菌等，这些也是诺丽治疗皮肤感染及其他感染性疾病的物质基础。Solomon等［23］研究发现，诺丽果的乙醇和己烷提取物具有抗结核的功效，因为这些提取物抑制了89%～95%肺结核分支杆菌的生长。从己烷提取物中分离出的主要成分包括E－植醇等在内的9种物质。

Mckoy等［24］通过引入局部剧烈发炎反应，观察了诺丽果汁水提取物的消炎性。他指出，口服一定量的诺丽果汁提取液(200mg)，能够迅速的抑制小鼠爪上的浮肿。诺丽果汁在选择性的抑制一些与胸部、肺和结肠癌细胞有关的环氧酶(COX－1，COX－2)活性的同时还具有消炎作用［25］。诺丽果汁在体外对这些酶的抑制作用与商业上传统的抑制炎症的药物，如阿司匹林、茚甲新等进行对比，结果表明，诺丽果汁在试管中可选择性地抑制COX酶的活性，并具有强烈的抗炎作用，而且没有其它副作用。

1.6 对心血管的保护作用

Harada S等［26－27］的研究指出，诺丽果汁的摄入可减少脑梗塞范围。脑缺血再灌注模型小鼠自由摄入10%的大溪地诺丽果汁7d，测定其受试指标可显示出，诺丽果汁对缺血后神经损伤具有保护作用。而葡萄糖耐受不良的发展可能是缺血后神经损伤加剧的因素之一。但实验结果发现，缺血后1d的葡萄糖耐受不良的发展主要受到大溪地诺丽果汁的抑制，且呈剂量依赖性。这些结果表明，当缺血应力诱导的葡萄糖耐受不良受到抑制时，大溪地诺丽果汁的保护作用可能会被介导。另一方面，果汁的摄入不影响抗氧化性的表达，如铜/锌超氧化物歧化酶。目前的研究表明，诺丽果汁可能对脑缺血有预防作用。

1.7 其他作用

除前述诺丽果的主要作用外，其在高血压、糖尿病、痛风等方面的实验研究也有相关报道。

马德禄等［28］利用N－硝基左旋精氨酸(L－NNA)连续4周腹腔注射给药，诱导大鼠形成实验性高血压模型，在此基础上观察和评价大溪地诺丽果汁的降压作用，并初步研讨了其抗高血压作用机制。实验结果表明，在复制模型同时给予不同剂量大溪地诺丽果汁，与单纯高血压模型组大鼠比较血压明显降低，心脏指数下降，血浆NOS升高，ET降低。表明大溪地诺丽果汁对L－NNA诱导型高血压大鼠有良好的降压效果。Palu A等［29］的研究表明，在体外测定中，大溪地诺丽果汁呈浓度依赖性地抑制黄嘌呤氧化酶(XO)，而XO催化由黄嘌呤形成尿酸以及由次黄嘌呤形成黄嘌呤的氧化过程。这也就阐明了诺丽果汁通过抑制XO酶的作用来改善痛风，痛风类的疾病的机制。Horsfall AU等［30］以四氧嘧啶诱发糖尿病，评价诺丽果及其与胰岛素联合用药对血糖的作用。表明了诺丽果汁与胰岛素的协同作用。Pu HF等［31］通过检测给予诺丽果汁的雄性大鼠胃肠道中放射性同位素的量，及检测雄性大鼠的血浆CCK水平来评价诺丽果汁对胃肠道的作用，结果表明，通过对胆囊收缩素的分泌的刺激和对CCK1受体激活的机制，口服诺丽可抑制雄性大鼠胃排空。Akihisa T等［32］从诺丽果的甲醇提取物中提取了一种新的环烯醚萜苷，三种新的半萜苷和两种新的糖脂肪酸酯，还包含了11种已知化合物，通过对这些化合物对于由α－黑素细胞诱导的B16黑色素瘤细胞的作用进行研究，13种化合物表现出明显的抑制作用，在100 mmol/L下，使得34%～49%的黑色素减少，对细胞几乎无毒性。Kim SW等［33］的研究结果表明，在正常人成纤维细胞的原代培养中，由于诺丽果对细胞外基质成分合成具有强的诱导作用，从诺丽中提取所得的蒽醌可作为一种新的候选抗皱剂。Deng S等［34］的初步研究表明，诺丽果汁的甲醇粗提取物表现出与γ－氨基丁酸A的明显亲和力，并且有可能与GABAa受体结合而作为激动剂的竞争性配体是存在的，从而促使其抗焦虑和镇静作用。

2 诺丽果汁的毒性评价

冯丁山等［35］为了确定诺丽果汁的食用安全性。采用小鼠急性经口毒性实验、30d喂养实验、致突变实验(小鼠骨髓微核实验、小鼠精子畸形实验、Ames实验)、致畸实验进行检测。结果表明，诺丽果汁属无毒级，是安全性食品。2009年West BJ等［36］以人肝癌细胞更加全面地评估了诺丽果汁的肝毒性潜能。发现冷冻干燥过滤后的诺丽果浆不能降低肝癌细胞活性或诱导中性脂肪的积累和磷脂质病。在血液和临床化学测定中，包括肝功能实验，没有组织病理学的改变剂量或剂量反应的证据。

3 展望

诺丽是天然、无毒、富含多种营养成分的植物，具有很高的临床药用价值。目前在我国海南、云南等热带地区的引种种植已获成功，繁殖栽培技术日臻成熟，可以较大面积的推广种植。同时，国内外的研究均表明，诺丽植株本身和诺丽产品对于当今的城市病、亚健康等都有着很好的疗效，具有对肝损伤的保护、免疫调节、抗肿瘤、抗氧化等方面的作用。其保健产品的开发和研究已成为新的热点，已投放市场的保健产品有诺丽果汁、冻干粉等，市场前景较好。我们相信，随着对其化学成分、生理作用及应用前景进行深入规范地研究，将给诺丽在保健及药用功能方面带了广阔的发展空间，在世界药用植物和保健饮料领域将占有重要的地位。

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Progress in research on the physiological function of Morinda citrifolia L.

YU Chun－miao1，LI Xu－zhao1，YU Dong－hua2，CHEN Jia1，LIU Shu－min2，*
(1.College of Pharmacology，Heilongjiang University of TCM，Harbin 150040，China; 2.Institute of Traditional Chinese Medicine，Heilongjiang University of TCM，Harbin 150040，China)

Morinda citrifolia L.(Noni)had been widely used as folk drugs by Polynesian，which had more than 2000 years.In recent years，the scholars at home and abroad had done a more in－depth research on its physiological function.The research of advancement in noni were reviewed，such as protection of liver damage，immune regulation，anti－tumor and anti－oxidation.And put forward the prospect of its application.

Noni;physiological function;research of advancement

TS255.1

A

1002－0306(2011)12－0573－05

2010－10－19 *通讯联系人

于纯淼(1979－)，男，博士研究生，研究方向:中药保健食品开发。