西妥昔单抗联合改良 FOLFOX方案治疗转移性结直肠癌疗效观察

刘 波，韩淑梅，张国栋，朱栋元，周海燕

(山东省肿瘤医院，济南 250117)

目前化疗是晚期转移性结直肠癌(mCRC)主要的姑息治疗手段[1]。伊立替康(CPT-11)和奥沙利铂(L-OHP)的出现使晚期结直肠癌的总生存期及无病生存期明显延长[2]。近年来，生物靶向药物西妥昔单抗逐渐用于晚期转移性结直肠癌的治疗，并已取得初步效果。2006年 9月 ～2007年 9月，我们采用西妥昔单抗联合改良 FOLFOX方案治疗晚期结直肠癌取得较好疗效。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 术后 mCRC患者 15例，男 10例，女 5例;年龄 37～65岁，中位年龄 52岁。均经病理组织学或细胞学确诊，结肠癌 6例，直肠癌 9例，均无手术指征。经 X线胸片和 CT等检查，其中单纯肝转移 7例，单纯腹腔淋巴结转移4例，单纯肺转移2例，肝转移及腹腔淋巴结转移 2例。一般体能状态按 ECOG评分标准≤2分，预计生存期≥3个月。近 2个月内未接受过化疗及靶向治疗，治疗前血、尿、便常规，肝、肾功能，心电图均正常。

1.2 治疗方法 均采用西妥昔单抗联合改良 FOLFOX方案治疗，西妥昔单抗首次剂量为 400 mg/m2，以后每周剂量为 250 mg/m2，每周 1次。改良 FOLFOX4方案:奥沙利铂(L-OHP)85 mg/m2，静滴 2 h，第 1天;亚叶酸钙 (CF)200 mg/m2，静滴 2 h，第 1、2天;5-氟尿嘧啶(5-Fu)600 mg/m2，持续泵入 48 h，第 1、2天。西妥昔单抗先于化疗药物使用，两者相隔 1 h以上。每 2周重复，完成 3个周期后评价疗效和不良反应。

1.3 评价标准 按照 WHO标准对于近期疗效分为完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、稳定(SD)和进展(PD)，有效率(RR)=(CR+PR)/总例数 ×100%，临床获益率(CBR)=(CR+PR+SD)/总例数 ×100%。不良反应按 WHO抗癌药物毒性反应标准分为 0～Ⅳ度。

2 结果

15例患者中 CR 1例，PR 6例，SD 3例，PD 5例，有效率 46.7%，临床获益率 66.7%。出现Ⅲ ～Ⅳ度腹泻 4例，中性粒细胞减少 3例，Ⅱ ～Ⅲ度外周神经毒性 6例，乏力 7例，痤疮样皮疹 8例，恶心、呕吐 4例，均未出现过敏反应。

3 讨论

表皮生长因子受体(EGFR)是一种具有酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白，与肿瘤的发生、发展、增殖、转移以及血管形成有关[3]。其过度表达见于75%～89%的人结肠癌，且往往与预后差，对放、化疗抗拒相关。西妥昔单抗是一种特异性阻断 EGFR的 IgG1单克隆抗体，为生物靶向药物，通过与 EGFR细胞膜外配体结合区呈高亲和力的特异性结合，竞争性抑制内源性配体与 EGFR的结合，抑制受体活化及与之相关的信号传导，最终抑制肿瘤生长[4]，对晚期结直肠癌显示有良好的疗效。多项研究表明，西妥昔单抗无论是单药或联合伊替立康均可获得很好的临床疗效，因此 2004年在美国和欧洲其被批准用于单药或与伊立替康联合治疗伊立替康治疗失败的 mCRC。

在临床实践中，奥沙利铂是联合化疗的主要药物。Tabernero等[5]评估了西妥昔单抗联合奥沙利铂在人类结肠癌细胞株(GEO，SW480和 CaCo2)及裸鼠 GEO移植模型的抗肿瘤活性，证实二者具有协同作用。其报道对 43例 EGFR阳性表达、初治的晚期结直肠癌患者，予西妥昔单抗联合 FOLFOX4治疗，有效率为 72%，临床获益率 95%。中位无进展生存期和中位缓解期分别为 12.3和 10.8个月，共随访 30.5个月，中位总生存期 30个月，1年、2年生存率分别为 70%和 53%。主要的不良反应包括腹泻、中性粒细胞减少、神经毒性、皮疹、皮肤干燥及结膜炎等。研究认为西妥昔单抗并不增加 FOLFOX4方案的毒性，且二者联合不良反应可耐受。许多学者对于 FOIFOX方案进行了不同的改良，但治疗效果无明显差异[6]。本研究总有效率 46.7%，临床获益率 66.7%，与 Bokemeyer等[7]报道一致。主要不良反应为腹泻、中性粒细胞减少、神经毒性、痤疮样皮疹及乏力等，经对症处理均减轻、缓解。

综上所述，西妥昔单抗联合改良 FOLFOX方案治疗 mCRC在改善生活质量、延长生存期和控制肿瘤发展等方面有一定效果，且较为安全。

[1]李红梅，冯锐，王秀美，等.伊立替康联合卡培他滨二线治疗晚期结直肠癌[J].中国肿瘤临床，2007，34(16):942-944.

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[3]Dei Tos AP.The biology of epidermal growth factor receptor and its value as a prognostic/predictive factor[J].Int J Biol Markers，2007，22(1 Suppl 4):3-9.

[4]Li S，Schmitz KR，Jeffrey PD，et al.Structural basis for inhibition of the epidermal growth factor receptor by cetuximab[J].Cancer Cell，2005，7(4):301-311.

[5]Tabernero J，Van Cutsem E，Díaz-Rubio E，et al.PhaseⅡ trial of cetuximab in combination with fluorouracil，leucovorin，and oxaliplatin in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer[J].J Clin Oncol，2007，25(33):5225-5232.

[6]Xiong JP，Zhang L，Zhong LX，et al.A phaseⅡ trial of modified FOLFOX as first-line chemotherapy in advanced colorectal cancer[J].Anticancer Drugs，2007，18(9):1103-1107.

[7]Bokemeyer C，Bondarenko I，Makhson A，et al.Cetuximab plus 5-FU/FA/oxaliplatin(FOLFOX-4)versus FOLFOX-4 in the first-line treatment of metastatic colorectal cancer(mCRC):OPUS，a randomized phase II study[J].J Clin Oncol，2007，25(suppl):172.