异基因造血干细胞移植治疗慢性粒细胞白血病的疗效及预后因素分析

徐明珠，孙爱宁，吴德沛，仇惠英，唐晓文，傅琤琤，金正明，苗 瞄，韩 悦

(苏州大学附属第一医院、江苏省血液研究所、卫生部血栓与止血重点实验室，江苏苏州215006)

异基因造血干细胞移植(allo-HSCT)目前仍是治愈慢性粒细胞白血病(CML)的唯一方法［3］。为探讨allo-HSCT治疗CML的临床疗效及其影响预后的相关因素，我们进行了相关研究。现报告如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 选择2001年1月～2008年12月在我院接受allo-HSCT治疗的CML患者104例，男74例、女30例，年龄9～62岁、中位年龄33.5岁。CML慢性期(CP)83例，加速期(AP)10例，急变期(BC)11例。诊断到移植时间≤1年86例，＞1年18例，中位时间为5.5个月。78例行HLA同胞全相合HSCT，13例行无关全相合供者HSCT，13例行单倍型HSCT。

1.2 方法1.2.1 预处理方案 6例采用BuCy方案，82例采用改良BuCy方案［即移植前9 d口服羟基脲40 mg/kg、司莫斯汀250 mg/m2，移植前8 d静脉滴注阿糖胞苷2 g/m2，移植前7、6、5 d口服白消安1 mg/kg、间隔6 h给药1次，移植前4、3 d静脉注射环磷酰胺1.8 g/(m2·d)］，12例采用非清髓方案［氟达拉滨30 mg/(m2·d)×6 d，白消安4 mg/(kg·d)×2 d，抗人胸腺细胞免疫球蛋白12～15 mg/(kg·d)×4 d，阿糖胞苷500 mg/d×3 d或环磷酰胺50 mg/(kg·d)×2 d］，4例采用 TBI+CY 方案(即全身放疗+环磷酰胺方案)。慢性期移植前服用伊马替尼者39例。

1.2.2 移植物抗宿主病(GVHD)的预防 同胞全相合HSCT采用标准的环孢素联合短期氨甲蝶呤方案，无关供者及单倍型移植加用抗人胸腺细胞球蛋白和吗替麦考酚酯。发生Ⅱ度及以上急性GVHD后，应用甲基泼尼松龙及其他免疫抑制剂治疗。

1.2.3 移植后观察指标及随访 定期检测外周血象、ABO血型、性染色体及短串联重复序列判断植入情况。通过门诊随访结合电话随访，截止日期2009年7月1日。

1.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件。采用Kaplan-Meier生存模型评估患者长期生存状况，生存率的比较采用Log rank检验，多因素分析采用Cox回归模型。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 造血功能重建和植活情况 患者输注CD34+细胞1.48 ×106～17.7 ×106/kg、中位数3.87 ×106/kg。104例患者中1例未植活。HLA同胞全相合HSCT患者移植后，中性粒细胞＞0.5×109/L的中位时间为13 d(10～19 d)，血小板＞20×109/L的中位时间为14 d(7～32 d);无关全相合供者HSCT患者及单倍型HSCT患者移植后中性粒细胞＞0.5×109/L的中位时间分别为11 d(7～30 d)、13 d(11～15 d)，血小板＞20×109/L的中位时间分别为12 d(9 ～27 d)、15 d(13 ～19 d)。

2.2 移植相关并发症情况 ①GVHD:合并急性GVHD53例(50.9%)，经治疗完全缓解 41例(77.4%);合并慢性 GVHD 45 例(43.2%)，经治疗完全缓解11例(24.4%)。②复发、移植后感染及其他并发症:移植后5例复发，2例CML-CP患者移植后4个月左右BCR/ABL融合基因转为阳性，经供者淋巴细胞输注(DLI)及服用伊马替尼后复查融合基因转阴，1例 CML-CP患者移植后17个月BCR/ABL融合基因转为阳性，经DLI后发生Ⅳ度急性GVHD死亡，2例CML-BC患者经DLI及伊马替尼治疗无效，均死于原发病;巨细胞病毒血症11例;重症肝静脉闭塞病合并重度急性GVHD及肺部感染1例;出血性膀胱炎5例，治疗后病情缓解;纯红细胞性再生障碍性贫血1例，经ALG、CSA及促红细胞生成素等治疗，后红系造血恢复，1例未植活死亡。

2.3 随访情况 中位随访时间37个月(7～99个月)，死亡31例(29.8%)，其中3例死于复发、28例死于移植相关并发症。全组3年无病生存率(DFS)为74.5%，5年累积生存率(OS)为70%，其中 CP者3年 DFS［(78.7±4.6)%］高于 AP/BC 者［(47.6±10.9)%］(P ＜0.05);同胞全相合 HSCT者3 年 DFS［(77.4±4.7)%］高于无关全相合HSCT者 ［(46.7±15.4)%］、单倍型 HSCT 者［(45.0±17.4)%］(P 均 ＜0.05);12 例行非清髓性造血干细胞移植(NST)3年 DFS为(66.7±13.6)%，其中10例 CML-CP者3年 DFS达(70.0±14.5)%。

2.4 相关因素分析 单因素分析显示，CP移植、Ⅰ～Ⅱ度急性GVHD患者3年DFS分别高于AP/BC移植及Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD患者(P均＜0.01)，而年龄及诊断至移植时间对3年DFS的影响则无统计学意义。多因素Cox回归分析显示，移植前疾病状态、急性GVHD的严重程度是allo-HSCT患者长期生存的独立影响因素，相对于AP/BC、Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD患者，CP、Ⅰ～Ⅱ度急性GVHD患者的OR 值分别为3.91 和3.40。

3 讨论

allo-HSCT目前仍是治愈CML的唯一手段，亲缘alIo-HSCT治疗CML-CP疗效好，诊断至移植的时间1年以内者5年存活率为(69±2)%，1年以上者为(57±3)%［1］，与同胞全相合移植相比，无关供者移植明显扩大了移植技术的应用，但此类移植风险大，受到供者来源和GVHD等不利因素的限制。近年来HLA配型技术的改进使无关供者移植疗效得以改善，低危组患者，即年龄＜40岁、首次CP、诊断后1年内移植、HLA相合者DFS可以达到60%［1］。本文78例行HLA同胞全相合HSCT、13例行无关全相合供者 HSCT者3年 DFS分别为(77.4±4.7)%、(46.7±15.4)%，与文献报道接近［2］。

由于HLA完全相合的供者来源有限，开展亲属HLA半相合造血干细胞移植很有必要，而应用HLA半相合造血干细胞进行移植的主要问题是移植后排斥反应发生率和aGVHD发病率较高，且程度较重，造血重建和免疫重建迟缓所致的感染发生率更高且严重，移植相关性病死率高，从而影响患者的长期存活率［2］。本组13例行单倍型HSCT，除CsA与MTX外，加用ATG、MMF预防急性GVHD，其中Ⅲ～Ⅳ度GVHD发生率为 46.2%，3年 DFS为(45.0±17.4)%，与无关全相合供者HSCT疗效相当。Ruggeri等［3，4］研究发现，AML 患者及 CML 患者接受HLA单倍型HSCT时，产生的移植物抗宿主方向的异源反应性NK细胞具有促进植入、减轻GVHD和减少复发的作用。异源反应NK细胞活性是T细胞异源反应以外具有显著抗白血病的自然免疫现象，筛选杀伤细胞免疫球蛋白样受体(KIR)不同供者，可使单倍型移植在CML治疗中显示更佳疗效。

Kanda等［5］报道223例 NST患者，认为在 CP及诊断后1年内进行移植者预后较好。本组12例行NST者3年 DFS为(66.7±13.6)%，其中10例CP患者3年DFS达(70.0±14.5)%。提示对于具有合适供者的CML患者，NST是一种安全且耐受良好的移植手段，可作为老年或某些脏器功能不全患者保守治疗效果欠佳时的首选。

对CML患者移植后的死因分析，本组移植相关死亡28例，其中重度GVHD及感染是引起移植失败和死亡的主要原因。本组无关供者及单倍型移植加用ATG和MMF预防GVHD，全组患者合并Ⅲ～Ⅳ度急性GVHD 21例，其中同胞全相合HSCT 11例，无关全相合供者HSCT 4例，单倍型HSCT 6例。表明HLA相合程度及病毒感染是引发急性排斥反应最主要的因素［6］，即使对HLA配型相合的患者，有效防治重度GVHD仍是改善其预后的关键。

很多因素可影响CML患者allo-HSCT长期生存，包括移植前疾病状态、诊断至移植的时间、年龄、HLA相合情况、GVHD的严重程度等，其中移植前疾病状态是影响患者长期生存的最主要因素［7］，本文结果与Barret等［1］的报道近似。

虽然伊马替尼治疗CML获得显著疗交效，但其是否可以彻底治愈CML尚不清楚，另外诸如耐药等问题还有待解决，且治疗费用较alIo-HSCT高。因此对初治CML患者应进行移植前风险评估，若预期移植效果相对较好且有合适供者，可首先考虑采用allo-HSCT以求根治疾病;对预期移植效果较差者，可先选择伊马替尼治疗，无效者再行Allo-HSCT。

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