肝移植治疗重型肝炎/肝衰竭的手术时机

段斌炜，卢实春

(首都医科大学附属北京佑安医院肝胆胰外科暨肝移植中心，北京100069)

肝移植已成为治疗各种慢性终末期肝病和各种原因所致的、其他治疗方法无效的急性肝功能衰竭患者的有效治疗选择[1]。重型肝炎是由于各种因素使肝脏广泛的肝细胞死亡，肝功能严重破坏所致的凶险的临床症候群，病情凶险、复杂，病死率可高达70%以上，治疗棘手[2]。由重型肝炎导致的肝衰竭，西方以药物等中毒所致的急性暴发性肝衰竭为主，国内多由肝炎病毒尤其是乙型肝炎病毒所致(约占70%左右)，且以慢性重型肝炎为多，病情进展相对较缓[3]。经内科治疗无效的重型肝炎/肝衰竭是肝移植的适应证之一，但由于供体器官短缺，如何选择合适的受体进行肝移植，使这些患者的长期生存获得益处，同时避免使部分可以通过内科治疗治愈的患者行肝移植，给患者造成痛苦和不必要的医疗资源浪费，即其手术时机的选择仍存在争论。本文综述了国内外最新进展并结合我中心在重型肝炎/肝衰竭肝移植治疗方面的经验，探讨关于重型肝炎/肝衰竭患者肝移植的手术时机选择。

1 英国King's College Hospital(KCH)标准和法国Paul Brousse Hospital(Clichy)标准

1.1 KCH标准(见表1) KCH标准是目前世界上广泛使用的用于选择急性肝功能衰竭(acute liver failure，ALF) 患者实施肝移植的标准[4]。O'Grady等[5]对1983～1985年在英国伦敦 King's College医院肝病科558例ALF患者的数据进行了分析，并根据多变量分析结果把这些患者分为对乙酰氨基酚引起的ALF组与非对乙酰氨基酚引起的ALF组。近来，这个标准在选择急性肝衰竭患者行肝移植方面的作用受到了质疑，有人提出了更好的判断急性肝衰竭患者预后的评分系统[6]。2003年的一篇荟萃分析[7]对这个标准进行了评估，主要针对对乙酰氨基酚引起的ALF，结果显示KCH标准的特异度是96%，而敏感度只有69%，这可能使部分需要行肝移植的患者错过手术时机患者。最近一篇荟萃分析[8]对非对乙酰氨基酚引起的ALF进行了评估，该标准在非对乙酰氨基酚组具有良好的特异度，但敏感度十分有限，总的敏感度为68%，特异度为82%。特异度在高分期肝性脑病患者中最高，敏感度在2005年后发表的文献中降低为58%，而在1995年之前的文献中为85%，较低的敏感度可能使部分需要移植的患者错过最佳移植时机。为了改善KCH标准的诊断准确性，最近一些文献对该标准进行了修订。Chung等[9]发现KCH标准联合血清磷检测可以轻度改善其阴性预测值，但是与原标准相比，其阳性预测值并无差异。Bernal等[10]发现血乳酸盐联合KCH标准后可以改善鉴别诊断的速度和阴性预测值，但降低了阳性预测值。同时，Schmidt等[11]发现血乳酸盐加入KCH标准确实可以改善敏感度，但特异度降至50%，与原KCH标准相比并没有明显优势。因此，这些修订并不能更好的改进KCH标准在选择ALF患者进入肝移植等待名单中的作用，还有待进一步的评估。

表1 英国King's College标准

1.2 Clichy标准 Clichy标准：①昏迷或意识障碍(3或4期肝昏迷);②伴有V因子水平低于正常值20%(30岁以下)或30%(30岁以上)，与病因无关;③在儿童，肝性脑病合并V因子水平低于25%。Bernuau等[12]在1986年对115名乙肝相关的 ALF患者进行了报道，通过多变量分析他们发现V因子水平、患者年龄、血清中乙肝表面抗原和血清甲胎蛋白是生存率的独立预测因子。Bismuth等[13]在1986～1991年利用这些参数作为在巴黎Paul Brousse医院治疗的ALF患者实施肝移植的选择标准，在139名满足该标准的ALF患者中，1例完全恢复，22例在等待移植中死亡，116名施行肝移植患者的1年生存率为81%。这些资料使Clichy标准看起来能够十分精确的选择哪些ALF患者需要行肝移植。但是该研究不能对那些不满足标准患者的死亡率做出推断，而且这些患者都是由一种疾病引起的ALF，导致他们不能接受更为详细的研究，同时使用的检查指标在许多临床实验室不宜开展。有文献报道[14，15]无论是对乙酰氨基酚还是非对乙酰氨基酚引起的ALF，Clichy标准的作用都要弱于KCH标准。然而，Yantorno等报道[6]，KCH 标准和 Clichy标准在存活患者或因未行肝移植而死亡的患者中的诊断准确性分别是73%和71%，Clichy标准的阳性预测值高于KCH标准(87%vs 65%)，而阴性预测值低于后者(67%vs 83%)。KCH标准在成人中的作用要优于Clichy标准(诊断准确性87%vs 65%)，但后者在儿童中的作用要优于前者(83%vs 61%)。

2 终末期肝病模型(model of end stage liver disease，MELD)评分

MELD评分最初是用来预计实施经颈静脉门-体分流术患者的3月死亡率的一种方法[16]。从2002年开始，MELD评分被美国器官共享网(UNOS)作为评估慢性肝病的严重性和决定器官分配的标准[17]。MELD评分是一个没有“天花板效应”的连续评分，包括三个简单易用、客观可重复的数量变量，即肌酐、胆红素，INR(国际标准化比值)[6]。MELD 评分计算公式为：MELD评分=9.57×ln肌酐(mg/dl)+3.78×ln(胆红素)(mg/dl)+11.2×ln INR+6.43，可以在 http：//www.unos.org/resources/meldpeldcalculator.asp上很容易的计算出来。MELD积分范围从6(较轻)到40(极差)，MELD指数大于12就应被列入肝移植等待名单，MELD积分越高，手术紧迫性愈高，愈应提前。

目前，MELD已经被有效的广泛用于各种病因引起的终末期肝病患者疾病的预后评分[18]。近来，关于MELD评分对ALF的预后判断以及在确定肝移植的手术时机方面的报道很多。Kremers等[19]报道，非对乙酰氨基酚引起的爆发性肝衰竭(FHF)患者在等待肝移植过程中存活率很低，其死亡风险与MELD评分明显相关，而肝移植明显可以使这些患者获益，预计生存率为58% ～91%。Zaman等[20]回顾性分析了72例对乙酰氨基酚引起的FHF患者，发现MELD评分大于30的患者中65%有可能会进入移植名单，而根据KCH标准选择进入移植名单的患者只有24%，MELD的敏感度和阴性预测值高于KCH标准，而后者的特异度和阳性预测值较高。MELD评分的假阳性率较高限制了其临床应用。他们认为MELD评分联合KCH标准可以使那些能够自行恢复的患者避免行肝移植。Yantorno等[6]报道了MELD评分在评估FHF患者预后及选择肝移植中的作用，并首次与KCH标准和Clichy标准进行了全面比较。在该研究中，死亡患者的MELD评分要明显高于存活而未行肝移植的患者，MELD评分大于30分、未行肝移植的患者中94%死亡，而MELD评分小于30分、未行肝移植的患者中91%可以通过药物治疗存活。Logistic回归分析显示，MELD评分的整合统计要明显高于KCH标准和Clichy标准。COX模型分析显示，包括存活或未行肝移植死亡的患者以及入院一段时间后实施了肝移植的患者，MELD整合评分仍然高于Clichy标准，但在该模型中，KCH并不是一个重要的死亡预测指标。该研究表明入院后获得MELD评分可能有助于决定患者的移植前评估和进入等待名单的最佳时机。

国内关于MELD评分用于慢重肝/肝衰竭的报道很多，而且分歧较大。陆敏强等[21]回顾性分析135例慢重肝患者，发现MELD和△MELD(治疗2周后MELD评分的数值变化)与慢重肝患者的死亡率呈正相关，MELD能较准确地预测慢重肝患者的病情转归，MELD值≥35时应该行肝移植治疗。钱建民等[22]分析了59例慢重肝患者，其中52例肝移植患者的1年存活率为83.3%，明显高于内科治疗组的14.3%(P＜0.01)。52例行肝移植的患者中，术前 MELD评分≥16患者的1年生存率为76.5%，明显低于MELD评分＜16患者的89.5%(P＜0.05);同时前者的平均手术时间长、术中失血量和输血量多、术后呼吸支持时间长、ICU留置时间和住院时间长、平均住院费用高、术后各种感染及肾功能衰竭并发症的发生率高，他们认为慢重肝患者术前MELD评分≥12并＜16是比较合适的手术时机，而术前MELD评分≥16的患者手术预后明显较差。刘添皇等[23]对慢性乙型重型肝炎患者的动态MELD值进行了研究，发现慢性乙型重型肝炎死亡前12周至死亡时，MELD评分呈进行性升高，当MELD值＞30且在1周至2周内仍升高的患者，死亡风险极高，应尽快行肝移植治疗。

近来，有文献[24]报道把一些实验室或临床变量加入MELD评分，发现改善了其预测价值。血清钠被认为是预测终末期肝病患者死亡率的一个有用指标，加入MELD评分系统可以改善其准确性[25]。已有报道[26]把钠离子加入 MELD评分，称为 MELDNa，比MELD能够更为精确的预测生存率。然而，血清钠的测定在不同实验室之间变化较大，这样会导致结果与MELD评分相似，甚或远远大于MELD评分结果，这种差异十分明显[25]。

3 我中心治疗重型肝炎/肝衰竭的经验

3.1 慢重肝肝移植指征 慢重肝占我国肝衰竭肝移植的80%以上，为我国特有的类别，病死率高达90%以上。与欧美等国家急性肝功能衰竭以药物、酒精、代谢性因素为主因不同，慢性肝病(尤其乙肝)基础上发生急性肝功能衰竭的病例发生自发性缓解或治疗后缓解的可能性极低，因而决定行肝移植的时机尤为重要。我中心一般采用以下标准作为慢性肝病急性发作肝衰竭时的肝移植指征，即：①PTA＜40%，②PT＞45秒，③总胆红素水平＞10 mg/dl，④II-III度肝性脑病，⑤肝肾综合征，⑥合成代谢指标明显下降。满足上述指征中的3个条件即可考虑肝移植治疗。若合并肝癌时，上述指征可适当放宽，普遍接受的肝移植指征(Milan Criteria)：①单个肿瘤，直径≤5 cm;多发肿瘤不超过3个，最大肿瘤直径≤3 cm;②无血管侵犯;③无肝外转移。若患者出现以下情况，则为肝移植的绝对禁忌证：①不可控制的感染(感染性休克，广泛肺炎)，②脑死亡。同时，临床上肝衰竭患者在移植术前评估中发现出现以下六项中的任何一项接受肝移植后死亡风险较大：①年龄超过65岁，②APACHEⅡ评分＞20分，③MELD指数≥30，④平均肺动脉压＞40 cm H2O，⑤严重的肺部感染，⑥血肌酐大于2 mg/dl。

3.2 肝功能衰竭时手术方式的选择原则 肝移植手术方式较多，手术技术日趋成熟，个体化的选择一个合理的术式对病员近远期疗效尤为重要。急性肝功能衰竭时常伴有重要器官的功能损害，保护肝脏功能度过围手术期对手术成败有决定性影响。总的说来，手术方式的选择应满足以下基本条件：①术中血流动力学保持稳定，②尽可能短的无肝期，③尽量避免下腔静脉及门静脉阻断，④尽量减少术中失血。根据上述原则及我们逾百例的经验，我们倾向于选择不阻断腔静脉的背驮术式。本中心近120例急性肝衰竭的肝移植结果显示围手术期生存率达81.3%，1年和5年生存率分别为76.82%与68%，其在抢救急性肝衰竭中的作用及地位值得肯定。在目前供体十分紧缺的情况下，活体肝移植对部分急性肝衰竭患者的抢救具有十分重要的价值，尤其是对高MELD积分者而言更是如此，我中心在2007年为10例MELD高达34.50±2.088的重型肝炎患者实施了活体肝移植术，围手术期和1年生存率为80%，因此活体肝移植也是挽救急性肝衰竭患者生命的一项重要治疗措施[27]。

3.3 人工肝向肝移植的过渡措施 国际资料显示肝移植配合人工肝技术使肝衰竭患者的抢救成功率可达70%以上，1年及5年受体生存率可达73%与60%，乙型肝炎复发率可低于5%。根据我们长期的经验，在决定接受肝移植后，病员应术前进入ICU病房，配备专门的医护人员及设备并进行系统化的准备，尤其是系统化的人工肝支持系统(ALSS)(即所谓的“绿色通道”)。我中心一般于术前2～3小时行血浆置换[28]，血浆置换完毕直接进入手术室行肝移植术，这样有利于慢性重型肝炎患者肝移植手术的顺利进行和术后早期恢复。

4 结论

总之，肝移植作为治疗各种原因引起的ALF的有效治疗手段，如何选择最佳的手术时机，目前仍有诸多争论，虽然KCH标准、Clichy标准和MELD评分在评价急性肝衰竭患者预后和选择肝移植患者方面各有优势，但仍有很多不足，有待进一步的完善，因此需要更多的临床研究和数据支持来获得更好的标准。

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