血管紧张素转换酶抑制剂福辛普利的研究

北京胸科医院（101149）穆晓攀 王乃栩 和永爱 杜晓明

血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）作为一类新型治疗高血压和充血性心衰的药物已用于临床20余年。大多数ACEI是前体药物，生物利用度较低，一般为25%～60%，个别接近80%[1]。福辛普利是其活性部分福辛普利拉的酯类药物前体，为含磷酸基新的ACEI，其药理特点为可以从肝、肾双途径清除，而且在肾功能衰竭时，肝脏清除可以代偿性增加。在有严重肝脏疾病时，这种代偿性消除作用仍然存在[2]。福辛普利终末半衰期长，适用于原发性高血压、心力衰竭、I型糖尿病合并高血压及肾脏疾病患者，受到临床重视。

1 药效动力学特征

1.1 福辛普利的生物化学反应 肾素-血管紧张素-醛固酮系统（RAAS）是生理的血压调节机制，在血压的调控上起着重要的作用。血管紧张素原在肾素的作用下形成血管紧张素I（AngI）；AngI又在血管紧张素转化酶的作用下形成血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）；AngⅡ促使醛固酮分泌增加而致水钠潴留，使钙离子内流增加，引起血管收缩，还能促使肾上腺素能神经末梢分泌去甲肾上腺素而使心跳加快。ACE也能促使缓激肽分解失活而使血管收缩。以上诸种因素均使血压上升。ACEI具有以下作用：抑制循环中的肾素-血管紧张素系统（RAS），减少肾上腺素能神经末梢释放去甲肾上腺素，减少内皮系统形成内皮素，抑制缓激肽分解失活而使血管扩张并促进具有血管扩张作用的前列腺素的生成，减少醛固酮的分泌而使水钠潴留下降并增加肾血流量。因此，ACEI具有醛固酮拮抗剂、β-受体阻滞剂、利尿剂、钙离子拮抗剂及血管扩张剂所不能完全代替的降压作用[1]。

福辛普利与其他ACEI一样，主要通过肾素-血管紧张素-醛固酮系统而发挥血液动力学作用。其作用机制是抑制ACE，即催化AngI向有活性作用的AngⅡ转换的酶。血管紧张素可以通过直接作用于血管和肾脏而升高血压，而且还可以通过刺激交感神经系统和醛固酮分泌而间接发挥作用。福辛普利在体内迅速地与ACE的活性部位结合，从而抑制该酶的活性。

福辛普利的活性部位包括一个锌离子，该离子在AngI向AngⅡ转化过程中发挥着重要作用，因此，一种有效的ACEI在结构上需要有一个与锌结合的基团。根据与锌结合基团的化学结构的不同，ACEI可以分为三大类：巯基类（如卡托普利）；羧基类（如依那普利）和磷酸基类（如福辛普利）。根据药物排泄途径不同，ACEI又可分为两类：经肾脏清除（如卡托普利）；经尿及胆汁排泄（如福辛普利）[3]。锌离子结合部位的数目决定了抑制作用的强度。如果根据不同ACEI的药效强弱而调整剂量，那么这些药物都能相应地抑制体内AngⅡ的产生。

1.2 对ACE活性的影响 不同的ACEI对于不同组织ACE的抑制作用是不同的。在自发性高血压大鼠的体外实验中，根据不同药物的作用强度而调整剂量并一次口服，以比较一些不同的ACEI（卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、福辛普利）在主动脉、大脑、心脏、肺脏和肾脏组织分布中可能的差异，结果显示，所有这些药物对ACE活性的作用相似，而福辛普利对心脏和大脑组织中的抑制作用最为持久。

1.3 对心脏血液动力学的影响 高血压病患者左心室肥大是发生心血管并发症的独立危险因素。在一个为期一年的研究中，24例轻中度高血压患者，服用20mg·d-1福辛普利，可显著降低左心室容量指数，而且具有通过增加射血分数，维持和轻度改善心室的功能[4]。在一项包括12例轻中度高血压患者的研究中，福辛普利能够显著增加最高充盈率和最高射血率，从而改善左心室舒张功能和增强收缩功能。福辛普利可改善心衰的血液动力学，具有心肌保护作用，治疗心衰可能获得好的预后[5]。

1.4 对灌注的影响 高血压可引起阻力血管组织结构和血液动力学的显著变化,福辛普利可降低血管阻力和改善肾脏功能。高血压患者经氯噻酮25mg·d-1治疗至少一个月，再服用福辛普利10～40mg·d-1共3个月后，虽然平均动脉压下降,但是脑和肾血流无明显变化[6]。原发性高血压患者服用福辛普利10～40mg·d-13个月后，肾血流、肾小球滤过率和血浆容量能维持原状或有改善，而肾血管阻力显著下降，肝脏和骨骼肌的血流量也能保持不变。

2 药代动力学特征

2.1 吸收、血浆浓度和分布过程 静脉注射福辛普利拉30min，ACE活性可被抑制达95%以上，且持续近24h。口服福辛普利后，大约有36%的药物被吸收，几乎全部脱酯为具有活性的二价酸福辛普利拉，水解反应主要发生在胃肠道粘膜和肝脏，基本上不受肝功能损害或食物的影响。福辛普利拉大约在3h后达到最大血浆浓度（Cmax）。Cmax和血浆浓度-时间曲线下面积（AUC）的增加与福辛普利剂量成正比。给轻中度原发性高血压患者服用10mg、40mg、80mg福辛普利4w后，平均AUC值与首次服药后相比，仅有少量增加，这提示没有药物的蓄积。由于福辛普利绝大多数与血浆蛋白结合，因此，其分布容积也相对较小[7]。

2.2 福辛普利的清除过程 绝大多数ACEI是经肾排泄，故肾功能必然影响其疗效，部分药物如福辛普利、雷米普利、佐芬普利、苯那普利、司匹普利以及泉多普利则是“双重”途径，即由肝、肾消除，如其中一种消除途径发生障碍，另一种消除途径可代偿性提高，一般而言，除肾功能严重障碍外，可不必调整剂量[1]。

在健康者体内，福辛普利拉的肝、肾清除之间保持平衡。在肝、肾功能正常者体内，福辛普利拉的清除半衰期为11.5～12h。肾功能损害者福辛普利拉肾脏清除率虽然降低，但总体清除率仍然能够维持。在肝硬化导致肝功能损害的患者中，药物的初始剂量可以与肝脏健康的高血压病患者一样[2]。

2.3 肝肾功能不全者的药代动力学 在肾功能损害程度不同的各组患者中，福辛普利的药代动力学基本相似，这与其他ACEI的药代动力学形成鲜明对照。肾功能损害者服用ACEI（卡托普利、依那普利、赖诺普利、雷米普利、西拉普利、苯那普利），药代动力学可发生变化。由于肌酐清除率下降，所有这些药物的血浆浓度和AUC 增加或药物的清除率下降。有些药物如依那普利和赖诺普利，很少被代谢或由胆汁分泌，几乎都由肾脏清除，在中、重度肾功能损害患者中，这些药物的AUC值可增至肾功能正常者的5～6倍；相反，肾功能损害者福辛普利拉的AUC 仅增至1.6～1.9倍。这些结果表明，福辛普利不同于其他主要依靠肾脏清除的长效ACEI，在肾功能不全的患者中，它并不需要调整初始剂量。福辛普利不易发生蓄积的原因在于它有两种清除途径，以及肝胆系统的部分代偿作用。当肾功能减退时，尿液中福辛普利清除的比例减少而粪便中的比例增加，因此，不管肾功能不全的程度如何，福辛普利的总体清除率总能保持恒定。如患者有肝功能障碍，口服福辛普利，肾脏清除就会增强[2][8]。

2.4 老年患者的药代动力学 老年人占了高血压病患者中的相当大部分。由于许多老年患者的肾功能都有减退，因此，在ACEI的治疗过程中，往往需要严格的监护。在老年患者中，因为许多长效的ACEI的清除率降低，所以往往会引起这些药物的蓄积。相反，在老年患者中，福辛普利AUC并无显著的改变。给临床上肝、肾功能正常的老年人（65～74岁）和年轻人（20～34岁）各12例口服单一剂量的福辛普利10mg后，未发现平均血浆浓度-时间曲线以及任何其他药代动力学指标的显著改变，因此，在老年人和青年人中，福辛普利的动力学是相似并可以预测的，且由于福辛普利的活性二价酸可通过肝、肾两种途径代偿性清除[8][9]。

3 临床应用

目前，福辛普利主要应用于轻中度高血压及充血性心力衰竭等症的治疗。

3.1 原发性高血压 ACEI已作为第一线抗高血压药物被广泛应用于临床，其降压作用确切，一般可使SBP降低9～25mmHg，DBP降低7～8mmHg，通过对比观察表明，各药间的降压效应并无显著差异，仅见起效时间（0.3～2h）或最大效应时间（1～8h）有区别，一般活性型较前体型起效快，临床常将速效型，以舌下含服治疗急症，而长期型药物可每日给药1次，因降低了峰浓度，并长时间保持稳态治疗浓度，故不良反应显著减少[1]。

短期研究显示，服用10～20mg·d-1，对轻及中度高血压患者可降低收缩压及舒张压。福辛普利与安慰剂比较，服用福辛普利5mg、10mg、20mg治疗后8周，坐位舒张压分别下降9.2%，9.5%，12.4%（P<0.001）。服用福辛普利10mg的患者，有71.3%对治疗有良好效果。一个多中心研究试验对312例老年高血压患者比较福辛普利（10mg）和氯噻酮（25mg）的效果。在治疗终点，两组收缩压分别下降了23.9±11.6mmHg和23.7±10.9mmHg，舒张压分别下降7.1±3.1mm Hg和5.2±2.3 mmHg，降压作用相似。此外，福辛普利和氯噻酮联用的降压效果有协调作用，或与氨氯地平或普萘洛乐联用，均较单药的效果明显增强[6]。

3.2 心力衰竭 ACEI能使AngⅡ生成减少，扩张动脉和静脉，降低心脏负荷，直接改善血流动力学，并抑制神经内分泌激素和AngⅡ介导的进行性左心室肥大和扩张，预防醛固酮分泌过多引起的水钠潴留，降低心肌耗氧量，从而使心衰症状减轻，运动耐量增加，且预期寿命延长[1]。治疗慢性心力衰竭的理想目标是纠正异常的血流动力学，提高心室功能，缓解临床症状，并提高存活率和生活质量。ACEI通过阻断组织中肾素-血管紧张素-醛固酮系统，使血管、心脏和肾脏免受AngⅡ和醛固酮的长期毁坏作用，包括生长、肥厚、增生、胶原沉积和组织重构。临床试验证实，ACEI是治疗心力衰竭安全有效的药物[8]。研究表明，福辛普利对于高血压合并左心室肥厚患者大有裨益，因为它可以逆转左心室肥厚，显著降低左心室容量指数，通过增加射血分数维持和改善心脏功能[4]。

3.3 其他 ACEI除能有效治疗慢性心力衰竭外，还能减少高危人群心血管事件的发生，显著降低心血管死亡率、心肌梗死、中风及总死亡率。血管重构、心脏抑制、心力衰竭及糖尿病并发症显著减少[6]。

4 药物相互作用

吲哚美辛能削弱ACEI的降压作用，但阿司匹林与ACEI之间的相互作用研究结果不一，原因可能为阿司匹林与ACEI的许多相互作用研究是回顾性分析，各个试验设计存在较多差异，如患者的基线资料不同，用药剂量、疗程、随访时间和试验终点不完全一致等，从而导致了结论不一[8]。ACEI可与钙拮抗剂、β受体阻滞剂、利尿剂、AT1阻滞剂合用，可获得较满意的疗效。临床上一般以ACEI+钙拮抗剂、ACEI+利尿剂、ACEI+AT1阻滞剂，甚至ACEI+钙拮抗剂+AT1阻滞剂、ACEI+利尿剂+AT1阻滞剂组合应用产生协同效果[10]。

5 临床安全性

福辛普利比较安全，临床试验中病人耐受性强。福辛普利常见的药物不良反应包括头晕、咳嗽、乏力与胃肠道症状，具有ACEI类药物的典型症状。

附表 ACEI咳嗽发生率比较

其中咳嗽是ACEI类药物最常见的不良反应之一，主要表现为持续的刺激性干咳，夜间或卧位时加重，女性多于男性。减量或停药即可减轻或消失。不同的ACEI引起干咳的发生率也不尽相同，不同的临床试验资料对其咳嗽发生率的报道也有较大的差异[1]。见附表。

一般情况下，与ACEI有关的皮疹、味觉异常等副作用在福辛普利治疗组中较少发生（发生率分别为0.6%和0.7%），咳嗽较少发生，且副作用的发生率和类型在老年患者与非老年患者间无差别。报道称，福辛普利、辛戈他汀和噻氯匹定合用有引起肝炎的可能[9]。ACEI可抑制醛固酮释放从而导致血钾升高，故肾功能低下且使用保钾利尿药患者，服用补钾药患者及糖尿病患者易发生高钾血症。停用后，高钾血症可逐渐恢复。故使用ACEI时应注意与补钾和保钾类药物的合理使用，同时定期复查血清钾[1]。使用ACEI而发生血管性水肿者较为罕见，约占0.1%～0.2%，多见于首次用药或治疗最初24h内，严重者可危及生命。发生血管性水肿者若再次用药，则又可出现相同症状。发生血管性水肿后应立即停药，症状很快消失[11]。

综上所述，福辛普利具有肝脏、肾脏双重清除途径的特点，两者之间能保持平衡。福辛普利的使用不受年龄、心、肾、肝脏功能状态的限制。因此，福辛普利可能是一种可与其他ACEI相替换的药物，值得临床推广应用。