毛细支气管炎与白三烯受体拮抗剂

马晓晖（综述），崔振泽，黄 燕（审校）

（大连市儿童医院呼吸内科，辽宁大连 116012）

毛细支气管炎是婴幼儿期常见的下呼吸道感染性疾病，病毒感染是主要致病原因，主要为呼吸道合胞病毒（respiratory syncytial viruses，RSV），其次为鼻病毒、副流感病毒、腺病毒、流感病毒、偏肺病毒，其中以咳嗽、喘憋为主要临床特点。毛细支气管炎的临床表现和转归与一般感染性炎性反应不同，有些患儿能够完全恢复正常，有些却反复喘息或发展为哮喘，最终有22.1%～53.2%发展为哮喘，其原因尚未完全清楚［1］。有研究表明［2，3］，毛细支气管炎患儿的肺泡灌洗液、血及尿中白三烯水平明显升高，应用白三烯受体拮抗剂后，白三烯水平下降，临床症状显著缓解，提示毛细支气管炎与哮喘有相似的发病机制。因此，白三烯受体拮抗剂的应用，有望成为早期干预、治疗毛细支气管炎，减少反复喘息的有效手段。

1 白三烯的生物学合成及作用

1.1 白三烯的生物合成 白三烯是在20世纪30年代发现的变态反应性慢反应物质，已确认是一种重要的脂质前炎性介质，它是一种二十碳不饱和脂肪酸［4］。白三烯是花生四烯酸经5-脂氧酶代谢途径形成的代谢产物。细胞膜和核膜的脂质双层在磷脂酶A2作用下产生花生四烯酸，花生四烯酸经5-脂氧酶催化下形成不稳定中间产物5-过氧羟基-花生四烯酸，然后转化为环氧化物白三烯A4，白三烯A4在白三烯A4水解酶作用下形成二羟酸白三烯B4或在白三烯C4合成酶作用下形成白三烯C4，白三烯 C4在谷氨酞转肽酶作用下转化为白三烯D4，再在二肽酶作用下进一步代谢为白三烯E4。由于白三烯C4、白三烯D和白三烯E4均含有半胱氨酰基，因此被统称为半胱氨酰白三烯。多种细胞参与白三烯的合成过程，包括中性粒细胞、淋巴细胞、单核细胞、巨噬细胞、嗜酸粒细胞、肥大细胞和嗜碱粒细胞等，各种细胞合成白三烯的方式、种类和数量不尽相同。

1.2 白三烯的生物学作用 白三烯在呼吸道炎症中有十分重要的作用，其重要生物学效应包括:①促进炎性细胞（如嗜酸粒细胞）在呼吸道的聚集;②引起呼吸道平滑肌收缩;③增加血管通透性;④增加黏液分泌;⑤促进呼吸道结构细胞的增殖，从而参与呼吸道重塑。其主要生物学效应几乎涉及哮喘发病和进展的每一个环节。研究表明［5-7］，无论在发作期还是缓解期，哮喘患者体内白三烯水平均较健康对照组高，且与哮喘严重程度有一定的相关性，在一定程度上反映呼吸道炎症的严重程度。

2 白三烯在毛细支气管炎中的水平

Kim等［2］对20例RSV感染毛细支气管炎患儿，16例没有病毒感染的急性期哮喘患儿，及14例健康对照组的儿童进行支气管肺泡灌洗液中白三烯的测定，发现白三烯水平在RSV感染毛细支气管炎患儿中明显升高，但其强度低于急性期哮喘患儿。在RSV感染毛细支气管炎病例中，支气管肺泡灌洗液中嗜酸粒细胞阳性者白三烯水平升高较明显，提示RSV感染毛细支气管炎病理、生理变化的多样性。Da Dalt等［8］测定RSV感染毛细支气管炎患儿鼻部灌洗液发现，白三烯水平在急性期明显升高，其升高可持续至病后1个月。近年来国内也有毛细支气管炎白三烯水平的研究。李兰等［3］研究发现，单一病毒感染毛细支气管炎组血白三烯水平为（58.80±18.23）×103ng/L，对照组为（21.78 ± 16.63）×103ng/L，单一病毒感染毛细支气管炎各组与对照组相比差异有统计学意义，不同病毒感染毛细支气管炎各组间血清白三烯水平比较差异无统计学意义。毛细支气管炎患儿血清中白三烯水平明显升高，提示白三烯在毛细支气管炎发病中有不可忽视的作用。项红霞等［4］测定RSV感染毛细支气管炎患儿尿白三烯水平发现，RSV毛细支气管炎患儿急性期的尿白三烯E4比恢复期、健康组明显增高，恢复期与健康组相比差异无统计学意义。且RSV毛细支气管炎患儿尿白三烯E4增高，与肺功能指标呈负相关。

以上研究说明白三烯参与了毛细支气管炎的发病过程，与毛细支气管炎的发病机制有密切关系，且为白三烯受体拮抗剂在临床中的应用提供实验依据。

3 白三烯受体拮抗剂及其作用机制

3.1 白三烯受体拮抗剂 白三烯通过与其受体结合而发挥生物学效应。半胱氨酰白三烯受体是G蛋白耦联受体，位于呼吸道平滑肌细胞及其他类型细胞的细胞膜部分。人类白三烯C4、白三烯D和白三烯E4通过同一类受体即半胱氨酰白三烯受体起作用。半胱氨酰白三烯受体拮抗剂可与体内半胱氨酰白三烯受体产生竞争性结合，阻断半胱氨酰白三烯所致的炎症过程而发挥药理作用。白三烯受体拮抗剂是近年来发展起来的一类新型非激素类抗哮喘药，目前已上市的半胱氨酰白三烯受体拮抗剂有扎鲁司特、孟鲁司特、普仑司特等。其中孟鲁司特具有高度选择性，能竞争性拮抗白三烯D与半胱氨酰白三烯受体结合，又因其耐受性好，不良反应少，而广泛应用于儿童哮喘的治疗中，成为全球哮喘防治计划的一线用药。

3.2 白三烯受体拮抗剂的作用机制

3.2.1 抗炎作用 白三烯受体拮抗剂可以抑制炎性介质和细胞因子释放，抑制呼吸道炎症。多项研究表明［9，10］，白细胞介素（interleukin，IL）5、IL-4 和IL-13共同调控嗜酸粒细胞的发育和激活。实验发现［11］，致敏小鼠在吸入抗原3 d前给予高剂量的孟鲁司特静脉注射，可明显降低抗原诱发的血清IL-5和总IgE水平的升高;降低肺泡灌洗液中IL-4、IL-5和嗜酸粒细胞趋化因子水平;降低全肺组织中IL-4、IL-5、IL-13蛋白的表达，提示孟鲁司特抑制呼吸道炎症与这些炎性因子减少有关。此外，在急性哮喘患者中，普仑司特可以抑制抗原诱发的外周血单核细胞中IL-3、IL-4、IL-5和粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子水平的升高［12］，扎鲁司特可以抑制肺泡灌洗液中抗原诱发的肿瘤坏死因子α的升高［13］。

3.2.2 抑制嗜酸粒细胞分化、聚集和促进其凋亡白三烯可以促进骨髓中嗜酸粒细胞造血母细胞向成熟细胞的分化，而加入孟鲁司特可以抑制这种作用［14，15］。白三烯可以促进嗜酸粒细胞的聚集和黏附，而白三烯受体拮抗剂可以明显抑制黏附分子表达的上调和嗜酸粒细胞的趋化性［16，17］。白三烯可以延长炎症组织中嗜酸粒细胞的存活，使炎性反应持续。白三烯受体拮抗剂可以减少基础条件下和应用粒细胞/巨噬细胞集落刺激因子或纤维连接蛋白刺激后嗜酸粒细胞的存活，促进其凋亡［18］。

3.2.3 降低呼吸道高反应性 Stelmach等［10］研究报道，单剂口服孟鲁司特后行支气管组胺吸入激发试验，发现能显著提高对组胺的耐受浓度（从2.8 g/L提高到3.8 g/L），显著抑制呼吸道对吸入组胺的高反应性。在一项临床试验中，用布地奈德治疗临床控制不理想的6～14岁哮喘儿童，额外加孟鲁司特治疗，可以显著提高一秒钟用力呼气容积和最大呼气流量［19］。在一项研究6～14岁儿童的长期实验中，在治疗68周后，孟鲁司特和倍氯米松均能使一秒钟用力呼气容积增长17%［20］。

3.2.4 降低毛细血管通透性和减少腺体黏液分泌白三烯可使血管内皮细胞间隙增大，血浆外渗，从而引起呼吸道黏膜水肿，参与呼吸道炎症形成。另外，白三烯可使呼吸道黏液分泌增加，甚至导致黏液栓的形成，从而加重呼吸道梗阻。白三烯受体拮抗剂可以拮抗上述作用，发挥有效的抗炎作用。

3.2.5 抑制呼吸道重塑 呼吸道重塑是呼吸道反复炎症损伤与修复的结果，可造成哮喘患者不可逆呼吸道堵塞，是导致难治性哮喘的主要病理基础。实验发现［21］，在卵蛋白致敏的小鼠中，孟鲁司特可以明显减少胶原在呼吸道上皮细胞下层及肺间质中的沉积并抑制呼吸道平滑肌增生，与生理盐水处理的对照组小鼠相比可减少98.8%的呼吸道纤维化指数。通过电子显微镜发现，孟鲁司特可以减少胶原束在肺间质中的数量及厚度。细胞周期蛋白D1是哺乳动物真核细胞周期进程中重要的正性调节蛋白，哮喘中呼吸道平滑肌细胞的分裂增殖与其密切相关。葛海燕等［22］行哮喘小鼠动物实验表明细胞周期蛋白D1过度表达与呼吸道平滑肌细胞增殖密切相关，能加速呼吸道重塑进程。应用孟鲁司特能显著抑制细胞周期蛋白D1的表达，从而抑制呼吸道平滑肌细胞增生及上皮下胶原聚积，上皮下纤维化，抑制呼吸道重塑。

4 白三烯受体拮抗剂在毛细支气管炎中应用的研究

毛细支气管炎患儿体液中白三烯水平明显升高，那么白三烯受体拮抗剂是否对毛细支气管炎也有效值得进一步研究。Fullmer等［23］在动物实验中发现，MK-571可以降低RSV感染导致的呼吸道高反应性，但并不改变肺部对RSV的炎性反应。相反，地塞米松也可以降低RSV感染导致的呼吸道高反应性，干扰炎性细胞的积聚，导致Th1细胞因子的降低（可能导致Th2细胞因子强势状态）。Bisgaard［24］对130例月龄为3～36个月的RSV毛细支气管炎住院患儿进行药物实验，所有患儿在症状开始的7 d内应用5 mg孟鲁司特或相应的安慰剂，治疗期28 d。尽管在治疗开始的12 d所有患儿仍有症状，但最终接受孟鲁司特的患儿无症状天数占到总天数的22%，而安慰剂组只占4%，同时肺部症状较安慰剂组减少并延缓了病情的发展，研究表明孟鲁司特可以阻止病毒性喘鸣之后延续的病变发展。Ribeiro等［25］综述国外这方面的研究后得出结论，白三烯受体拮抗剂可以减少RSV感染毛细支气管炎患儿的住院时间及急性发作期后反复喘息的次数。国内何文红等［26］研究也发现，服用孟鲁司特的观察组（孟鲁司特口服4周），经治疗后取得较好的临床疗效，在达到喘息缓解所需时间上与对照组有显著性差异。观察组在激素应用天数、雾化治疗次数方面均明显少于对照组。在6个月的随访中，再发下呼吸道感染时观察组喘息复发率为4.2%，对照组为22.2%，表明白三烯受体拮抗剂不仅可缩短毛细支气管炎急性期喘息时间，减少用药时间，还可减少喘息反复发作。以上研究说明，白三烯受体拮抗剂对于毛细支气管炎急性期的治疗及预防感染后喘息复发均有积极作用。

但关于白三烯受体拮抗剂对于毛细支气管炎的治疗也有不同意见。Amirav等［27］研究发现，孟鲁司特钠并不能改善RSV毛细支气管炎急性期的临床过程，也不影响急性期Th1/Th2的比例。Reid等［28］对哮喘患者的研究发现，虽然白三烯受体拮抗剂可明显改善肺功能指标及临床症状，但停药1周后，清晨及夜间的最大呼气流量和一秒钟用力呼气容积明显降低，夜间发作增多，伴随血中性粒细胞增多，提示停用白三烯受体拮抗剂后存在临床指标反跳。因此，在毛细支气管炎治疗中，白三烯受体拮抗剂何时应用;应用多长时间才能有效减少喘息复发，降低哮喘的发生率;停药后是否存在临床指标反跳，还需要进一步研究。

5 结语

毛细支气管炎的免疫机制及与哮喘的关系日渐为人们所了解，如何有效地治疗毛细支气管炎，并阻止其向哮喘发展，为儿科临床医师所重视。白三烯作为一种重要的炎性介质在毛细支气管炎的发病机制中起到重要作用，这一点已经被许多实验所证实。近年来，白三烯受体拮抗剂在毛细支气管炎的治疗中取得了较好的临床效果，有望成为阻断毛细支气管炎向哮喘发展的重要药物。然而，具体的用药时间，及停药后是否存在临床指标反跳，尚需进一步研究。

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