乙型肝炎病毒基因型的临床意义

古巧燕(综述)，任迎全(审校)

(延安大学附属医院感染科，陕西延安716000)

乙型肝炎病毒(hepatitis B virus，HBV)感染是一个影响全球人民健康的公共卫生问题，据统计数据显示，全世界范围内曾经有超过20亿的人群感染过HBV，其中约有1/5的感染者成为慢性HBV携带者。长期持续地HBV感染，可以导致慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化、原发性肝癌，进而降低人们的生存质量，缩短人们的生存期。由此可见，针对性、有效地治疗控制HBV感染至关重要，而HBV基因型是影响HBV感染后疾病进展及预后的关键因素之一，它的提出为HBV感染者制订合理的治疗及疗效评估方案开辟了道路。

1 HBV基因型的概述

HBV 有 a、d、y、w、r五种抗原决定簇，由此被分为10个血清亚型。HBV基因型与血清亚型有一定的相关性，即同一种血清亚型可以分布于不同的基因型，不同的基因型可以属于同一种血清型。Okamoto等［1］通过对不同血清亚型的HBV基因序列进行测定后首次发现，HBV-DNA序列可以分为A～D四种基因型，随后1992年Norder等［2］研究发现了 E、F 基因型;2000 年 Stuyver等［3］研究发现了G型。

2 HBV基因型的临床意义

不同基因型的HBV有着其独特的临床意义，从而影响着HBV对人体的致病性及治疗方案的选择，可见HBV基因型有着很重要的临床价值及意义。

2.1 HBV基因型转换的临床意义 研究表明，HBV感染者在发生自发性或者治疗后的血清学转换时常可以导致HBV原有基因型发生转换，如一组数据显示22例发生HBeAg向HBeAb转换的儿童中，有7例由基因型A转换成了基因型D［4］;另一组数据显示，13例由 HBeAg向 HBeAb转换的儿童中，有3例HBV由基因型D转换成了基因型A［5］。当HBV感染者的基因型发生转换后，使HBV感染者的临床治疗、疾病转归等很多因素受到影响，可见HBV基因型对HBV感染者来说有一定程度的可变性，如果可以人为地控制HBV基因型的转换方向，那么便可以很有效地操纵、改善HBV感染者的预后。

2.2 HBV基因型突变的临床意义 当HBV基因型发生不同类型的基因突变时，HBV感染者的病情也随之发生相关性变化。国外学者研究发现，HBV基因型C容易发生HBV基本核心启动子1762T、1764A的双突变，与肝脏病变恶化有关;B基因型相对C基因型较少，A基因型较D基因型突变更加频繁，且发现HBV基本核心启动子变异与肝脏病情恶化、发生肝硬化、肝癌有很大相关性［6-8］;另一项研究发现HBV前C区变异与较轻的肝脏炎症有关，还多伴有HBeAg阴性和低病毒复制;前C区启动子突变与慢性活动性肝炎有关。此外，Duong等［9］在研究HBeAg阴性患者的HBV基本核心启动子变异突变时发现D基因型发生HBV基本核心启动子变异较C基因型少，进而推测出HBV基因型C的HBV基本核心启动子高频突变与肝癌有关。不同HBV的基因型有着不同突变的差异性，不同的差异性导致了不同临床意义的出现。

2.3 HBV基因型与临床致病性 不同基因型的HBV有不同的致病性，会呈现出不同的临床过程，影响着HBV感染患者的临床表现，在早期可以根据HBV基因型评估HBV感染者的临床预后。美国、瑞士的研究数据提示基因型D以急性乙型肝炎为主要感染过程，A型以慢性肝炎为主［10］;日本认为基因型B预后良好，病死率低，且发现基因型A型较基因型C型容易引起慢性肝病;西班牙HBV感染者死亡病例中F基因型较A、D基因型多见［11］;印度的研究数据显示，D基因型更容易引起严重肝病、肝硬化［12］;在泰国，Tangkijvanich等［13］的研究数据显示，C基因型多见于60岁以上的肝癌患者，B基因型则在＜40岁的原发性肝癌患者中多见;Mayerat等［14］在对基因型与肝炎临床结果相关性研究中发现，35例慢性活动性肝炎患者中有28例为基因型A，其次为D型，同时发现在30例进行自限性肝炎患者中24例为基因型D，提示基因型A与肝炎慢性进展有关;Shiina等［15］通过对1734例HBV感染者的研究中发现，C基因型较B基因型所致的肝脏损害严重。国内也有类似的研究报告，如在台湾，有些学者研究发现50岁以上原发性肝癌和肝硬化患者中以C基因型为优势基因型，而50岁以下以B基因型为主，提示C基因型与严重肝病有关，B基因型与年轻人肝癌有关系，D基因型与严重肝病及年轻人肝癌有关［16］。Clarke等［17］发现 C 型引起肝脏坏死程度较B型严重。Chu等［18］研究发现基因型C感染是肝硬化的独立风险因子，此外还有实验通过对484位HBV携带者追踪观察发现C基因型与高病毒载量、肝细胞癌呈正相关，是肝癌发生相对独立的因子5为主。国内苏冬娜等［19］研究数据提示，D基因型相对于B、C基因型而言更容易发展为乙型肝炎肝硬化、肝癌，且C型肝脏损害较B型严重。国内还有相关的研究显示，D基因型仅见于重型肝炎、肝硬化患者。总之，众多研究结果发现，在HBV无症状携带者中B基因型感染率最高，慢性乙型肝炎、乙型肝炎肝硬化患者中C基因型感染率最高，间接地提示了B基因型引起肝脏损害程度较轻，C基因型较重，也易发展为严重肝病。

总之，在A、D基因型优势的地区，D基因型有较强的致病力，预后差;在B、C基因型优势的地区，C基因型肝病预后差，可见不同基因型的致病性有很大的差异，且受到很多因素的影响，不同资料的数据显示不同基因型致病的结果有一定的差异，还有待于人们进一步临床观察。

2.4 HBV基因型与临床治疗 由于HBV基因型的差异，影响着HBV的致病性进而影响着不同HBV基因型间药物敏感性及抗HBV感染治疗方向的选择，可见HBV基因型的差异在干扰素与核苷(酸)类似物这两块HBV感染治疗的基石上也表现出了差异，影响着个体化慢性HBV感染治疗方案的制订。

在针对HBV感染的干扰素治疗方面:有学者［17］在研究HBV基因型与干扰素应答关系时发现，C基因型干扰素的应答率低于B基因型;国内实验通过对HBeAg阴性慢乙型肝炎患者进行干扰素抗病毒治疗中发现A基因型有较高的应答率。吴晓萌等［20］通过对200例慢性乙型肝炎患者进行抗病毒疗效的观察发现，干扰素抗病毒治疗疗效B型好于C、D型，尤其是与D基因型比较更明显，且A基因型较D基因型疗效好，考虑这一结果的产生与干扰素应用了以后A基因型HBV患者HBsAg清除率较D基因型高有一定关系。此外，其他研究还显示混合基因型与单一基因型对干扰素的应答情况之间无显著区别，但也有结果显示B、C型混合感染的患者与单独B基因型感染的患者对干扰素的治疗效果不同。还有观点认为在B、C基因型占优势的地区，A型应答率优于C基因型;在A、D基因型占优势的地区，A型应答率优于D基因型。

在HBV感染的核苷(酸)类似物治疗方面:Westland等［21］通过随访观察发现，阿德福韦酯治疗HBV感染时HBV基因型与应答率无显著相关性;而拉米夫定在这方面的研究结果则不同，国内研究组在用拉米夫定抗病毒治疗时发现B基因型HBVDNA的反跳率高于C基因型，C基因型YMDD突变率高于B基因型［22］，且在HBV DNA阳转率等各项指标好转方面以B型明显，其次为C、D基因型;也有数据显示A、B基因型应用拉米夫定后，血清转换率高于D、E、C型基因的患者。还有学者［23］通过观察应用拉米夫定治疗12个月后的情况，得出A基因型与D基因型在HBeAg血清学转换的出现、病毒载量的下降、耐药风险产生等临床治疗效果方面无显著性差异。Lampertico［24］发现，用恩替卡韦治疗慢性乙肝时，不同基因型的HBV对恩替卡韦的应答率一样。国内关于核苷(酸)类似物治疗方面的研究与国外有所不同，认为B、C两种HBV基因型对拉米夫定治疗应答率方面无显著性差异。

不同基因型HBV对不同治疗方案的反应有很多的不同，在HBV患者制订治疗方案时，基因型是一个至关重要的考虑因素，其更有价值的临床意义也有待于在临床中更深入地探讨。

综上所述，HBV基因型的差异包括自身型别、变异情况、转换的差异，各方面都不同程度地干扰着HBV对人体的致病性、治疗选择等临床环节，进而影响着HBV在国内，乃至世界范围内的控制情况。可见良好地应用HBV基因型及调控其突变、转换对HBV感染的控制至关重要，因此有必要投入更多去研究HBV基因型及其各种人为的干预形式，以便使HBV基因型向着有利于治疗控制的方向发展，这也势必会为HBV感染的有效控制提供广泛的前景。

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