二茂铁衍生物在药物化学上的应用进展

梁建军，刘义章，周凯，孟飞，肖陆飞

（滁州职业技术学院，安徽 滁州 239000）

二茂铁衍生物在药物化学上的应用进展

梁建军，刘义章，周凯，孟飞，肖陆飞

（滁州职业技术学院，安徽 滁州 239000）

二茂铁性质优良，结构特殊，自被发现以来，一直都是人们关注的焦点。二茂铁衍生物在众多领域有着广泛的应用，本文对近年来二茂铁衍生物在药物化学上的应用进展做简要综述。

二茂铁；衍生物；药物化学；进展

一、前言

二茂铁于1951年被Kealy和Paunson利用格式试剂C5H5MgBr和催化剂FeCl3无意中合成出，随后它的独特的“三明治”夹心结构被确定下来，并且它的一系列优良的性质也被人们逐渐发现。二茂铁因具有稳定性、低毒性、芳香性、亲油性、富电性、氧化还原性和易取代等性质，自其出现以来，二茂铁及其衍生物一直就是人们研究的热点之一。伴随着人们的努力和科学的发展，二茂铁衍生物在功能材料、分析化学、催化和医药等多个领域的诸多方面有着广泛的应用。

二、二茂铁衍生物在抗癌方面的应用

癌症是各种恶性肿瘤的总称，它细胞增殖的速度很快并且这些细胞对其它组织侵略能力强的疾病，癌症的治疗中化疗是目前治疗癌症的主要手段之一。化疗是化学疗法的简称，即用化学合成药物治疗癌症。二茂铁衍生物由于在抗肿瘤方面具有一定的活性，一些二茂铁衍生物可以用作抗肿瘤试剂，并且有些物质已经开始在临床试验了。

（一）抗乳腺癌试剂的二茂铁它莫西芬

乳腺癌是女性当中最广泛的癌症，在西方国家，每八名女性就有一名女性受到乳腺癌的影响。治疗乳腺癌的主要药物是它莫西芬和羟基它莫西芬（图1a）。它莫西芬具有一些不好的副作用如：它会增加肺部血液凝块的危险，长期使用这种药物会增加抗药性等。Jaouen等人居于它莫西芬制备了几种二茂铁衍生（图1b），这一系列的二茂铁它莫西芬在两类细胞体系评价中都表现出较好对抗乳腺癌细胞的活性。它莫西芬连接上二茂铁基团后产生了几个优势，如它莫西芬和羟基它莫西芬的细胞毒活性成理想态的增加等。

图1.它莫西芬和二茂铁它莫西芬

（二）抗癌试剂的多酚二茂铁衍生物

二苯乙烯等及其衍生物等一类多酚化合物是植物化学中研究的一个重点，这是因为它们对某些自由基具有抗氧化能力，这些自由基和导致肿瘤、胃衰退等疾病的形成有联系。Jaouen等人制备了含有二茂铁族的二酚化合物（图2a、2b），并通过利用标准乳腺癌细胞系进行了评价。图2a结构在两类细胞体系测试中表现出较好的抗增殖效应，它比图1a中的羟基它莫西芬抗增殖活性还要强，而它的右旋异构体图2b则相对较温和，这和它们的两者结构有很大关系。Jaouen等人又制备了一系列比较简单的不含共轭键的二茂铁二酚化合物 （图2c），这些化合物都表现出了和雌激素受体较好的亲和性，但是它们的细胞毒活性都没有图2a的强。

图2 二茂铁多酚化合物(其中c中R=OH，有o-OH、m-OH和p-OH三种形式)

（三）抗癌试剂的水溶性二茂铁衍生物

人们对具有作为抗癌试剂生物活性的水溶性二茂铁衍生物的制备，有研究表明这些化合物做为抗癌试剂比非水溶性的化合物更有效，更有发展潜力。Koepf-Maier是这个领域的先驱者，他在1980年合成出了一些具有生物活性的二茂铁衍生物，图3是它们中的一些代表四氟化二茂铁离子和三碘二茂铁离子。

图3.具有抗癌活性的水溶性二茂铁衍生物

（四）抗癌试剂的二茂铁交联化合物

Neuse等人制备了生物活性单元键和在水溶性聚合物载体聚天冬酰胺二茂铁交联化合物，其主要结构见图4。这些二茂铁物质表现出了较好的对抗结肠癌细胞增殖的活性。

图4.二茂铁基聚天冬酰胺偶联物

图5 据抗癌活性的二茂铁基配体和配合物（Fc＝二茂铁基）

（五）抗癌试剂的杂化二茂铁衍生物

Rajput等人制备了二茂铁基氮原子配体系列化合物（图5），在和铂、钯等金属配位后，表现出明显的对癌细胞的细胞毒活性。此外还有Kraatz等人、Chen等人制备的含二茂铁基配体，在与一些金属配位后的配合物都展现了很好的抗癌活性。

图5 据抗癌活性的二茂铁基配体和配合物（Fc＝二茂铁基）

三、二茂铁衍生物在抗疟疾方面的应用

疟疾是感染虐原虫引起的，目前被世界卫生组织列为最首要的热带疾病，它影响的全球近40%的人口和超过100个国家处于它的危险之中。氯喹、奎宁等是治疗疟疾的主要药物，然而引起疟疾的主要寄生虫对这些药物产生了抗药性，新的二茂铁基抗疟疾药物引起人们的很大兴趣，二茂铁奎宁（图6）是当前临床试验中新型的抗疟疾化合物。二茂铁氯喹对于抑制寄生虫等的成长具有比氯喹更强的活性，其对虐原中的抑制是氯喹的22倍，并且没有证据检测到二茂铁的毒性。此外还有其它一些二茂铁甲基氯喹和二茂铁基查尔酮等新型抗疟疾二茂铁衍生物不断被合成出来。

图6.二茂铁氯喹

图7.二茂铁衍生物分析检测DNA

四、二茂铁衍生物在DNA检测方面的应用

利用电化学检测方法，发展DNA检测传感器体系可以更快速、简单、灵敏、低成本进行基因诊断，电化学检测DNA体系比其它如通常的荧光光谱法更低廉、更可靠。二茂铁及其衍生物因为它们的优良的电化学性质，通常被应用到这样一个检测传感体系中来。例如：Leclerc等人用二茂铁衍生物做分析材料对提高检测DNA的灵敏性和选择性方面都有很大进展(图7)。

五、二茂铁衍生物在抗贫血剂方面的应用

铁是人体必须的微量元素，如果缺乏，将会造成缺铁性贫血和其它疾病。二茂铁衍生物在抗贫血剂方面也有着许多的发展和应用。如上世纪七十年代，奥斯米扬洛夫制备了邻羧基苯甲酰二茂铁盐具有很好的抗贫血效果，服用该药后，分解析出活性铁，易被肠胃吸收。吸收的铁进入新建的血红蛋白及含铁的酶，剩下的铁于有机体的形式存在于肝和脾中，显示出很好的药效。此外Edwards等将二茂铁引入二氨基丙二酸合铂的配合物和对羟基苯基二茂铁等均表现出了很好的抗贫血活性。

六、二茂铁衍生物在抗炎剂方面的应用

E.I.Klimova等人制备的含二茂铁的环丙烷衍生物表现出了很好的抗炎效果，并且这三个化合物几乎无毒副作用（图8）。

图8.具抗炎作用的二茂铁衍生物

七、二茂铁衍生物在杀菌和杀虫方面的应用

自Edward等人在青霉素和头孢菌素上引入二茂铁酰基后，其杀菌活性大大提高，目前已经研究和制备出的具有良好杀菌和杀虫活性的二茂铁衍生物已具数十种。

八、结语

二茂铁由于其特殊的结构和稳定、无毒、杀菌、抗肿瘤等多方面的优良性质，随着化学及相关学科的发展，各种具有特殊生物活性的二茂铁衍生物将会越来越多的被合成出来，并且它们在帮助人类对抗各种疾病方面也将会发挥越来越大的作用。

[1]Mohammad F.R.Fouda,Mokhles M.A.,Rafeek A.A.,and et al.On the medicianal chemistry of ferrocene[J].Bioorganometallic Chemistry,2007,613-625.

[2]宁伟.苯并咪唑二茂铁甲酰胺类化合物的合成、表征[D].西安：西北大学，2008.

[3]姜严梅.二茂铁磺酰基双苯并咪唑化合物的合成、量化计算及生物活性测试[D].西安：西北大学，2009.

[4]程明.二茂铁衍生肽的合成、表征及其与β-淀粉蛋白的相互作用[D].长沙：中南大学，2009.

[5]肖陆飞.二茂铁的发现、制备及其应用[J].滁州职业技术学院学报，2009，（1）：64-65.

Q691.4 < class="emphasis_bold">文献标识码：A

A

1671-5993（2011）04-0053-03

2011-11-02

安徽省高校2010年自然科学研究项目（项目号：KJ2010B427）

梁建军（1967－），男，安徽全椒人，硕士，副教授。