自身免疫性肝炎－原发性胆汁性肝硬化重叠综合征的临床特征及诊疗分析

郑盛，杨晋辉，尤丽英，唐映梅

自身免疫性肝炎－原发性胆汁性肝硬化重叠综合征的临床特征及诊疗分析

郑盛，杨晋辉，尤丽英，唐映梅

目的探讨自身免疫性肝炎(AIH)－原发性胆汁性肝硬化(PBC)重叠综合征的临床特征、治疗方法及疗效。方法从我院2005年1月—2011年1月收治的287例自身免疫性肝病患者中筛选出AIH－PBC患者42例，30例患者接受熊去氧胆酸(UDCA)联合泼尼松治疗;12例患者接受UDCA、泼尼松和硫唑嘌呤联合治疗。回顾分析其一般资料、血清生化及免疫指标、影像学检查及肝组织学病理检查。结果(1)42例AIH－PBC重叠综合征患者中，女36例，男6例;平均发病年龄为(58.1±6.9)岁。患者均出现食欲不振、关节肌肉酸痛、腹胀等临床症状，28.57%(12/42)的患者出现乏力，19.05%(8/42)出现皮肤瘙痒，7.14%(3/42)出现消化道出血;均出现双下肢水肿、腹腔积液、肝脾肿大等临床体征，45.24%(19/42)的患者出现黄疸。(2)所有患者血清丙氨酸氨基转移酶(ALT)、天冬氨酸氨基转移酶(AST)、碱性磷酸酶(ALP)、谷氨酰转肽酶(GGT)、总胆红素(TBiL)水平均高于参考值，83.33%(35/42)的患者球蛋白(GLO)或免疫球蛋白G(IgG)水平升高，38.10%(16/42)免疫球蛋白M(IgM)水平升高，97.62%(41/42)抗核抗体(ANA)阳性，92.86%(39/42)抗线粒体抗体(AMA)和(或)AMA－M2阳性，7.14%(3/42)抗平滑肌抗体(SMA)阳性。(3)52.38%(22/42)的患者合并干燥综合征，4.76%(2/42)合并肺纤维化，14.29%(6/42)合并结节性甲状腺肿大，11.90%(6/42)合并腰椎和(或)肋骨骨折。42.86%(18/42)的患者出现汇管区浆细胞浸润，14.29%(6/42)出现玫瑰花结样改变，9.52%(4/42)出现胆管炎或肉芽肿，11.90%(5/42)出现小胆管增生、小叶间胆管消失，40.48%(17/42)出现肝细胞胆汁淤积，35.71%(15/42)出现汇管区纤维组织增生、假小叶形成。(4)所有患者病情缓解率为61.90%(26/42)，病情进展率为28.57%(12/42)，不完全应答率为28.57%(12/42)，复发率为11.90(5/42)，治疗失败率为9.52%(4/42)。结论AIH－PBC重叠综合征表现出AIH和PBC的双重特征，但又不完全是二者的重叠。UDCA联合糖皮质激素治疗可明显改善患者AIH－PBC生化指标，延缓患者病情进展，提高患者生存率，缓解率也较高。

肝炎，自身免疫性;肝硬化，胆汁性;治疗结果;预后

自身免疫性肝病(ALD)是一组病因不明、免疫介导的

肝脏损伤，包括自身免疫性肝炎(AIH)、原发性胆汁性肝硬化(PBC)和原发性硬化性胆管炎(PSC)［1］。临床上部分患者同时或在病程的不同阶段具有其中两种疾病的临床、生化、免疫及组织学特征时称为重叠综合征，其中以AIH－PBC重叠综合征最为常见［2］。但由于AIH－PBC重叠综合征发生率较低且缺乏统一的诊断标准，临床医生对该病缺乏足够的认知。目前关于AIH－PBC重叠综合征的大规模随机双盲对照临床试验和前瞻性对照研究较少，治疗研究进展得相当缓慢。国外有关熊去氧胆酸(UDCA)与免疫抑制剂联合治疗AIH－PBC重叠综合征的长期随访研究结果令人鼓舞［3－4］，但国内相关研究报道较少［5］。本研究通过回顾分析我院收治的42例AIH－PBC重叠综合征患者的临床特征、治疗方法及疗效，旨在加强对该病的认识，了解其临床诊疗特点，现报道如下。

1 对象与方法

1.1 研究对象从我院2005年1月—2011年1月收治的287例自身ALD患者中筛选出AIH－PBC重叠综合征患者42例，患者均有详细的病史记录和完整的检查报告结果，并经肝脏穿刺活检确诊，治疗均采用UDCA联合糖皮质激素方案。所有患者病毒性肝炎标志物为阴性，无饮酒史及服用肝毒性药物史。

1.2 诊断标准AIH－PBC重叠综合征的诊断参照2009年欧洲肝病研究学会年会(EASL)颁布的《胆汁淤积性肝病的诊治指南》［6］。AIH诊断标准:(1)丙氨酸氨基转移酶(ALT)＞5×正常值上限(ULN);(2)免疫球蛋白(Ig)G＞2×ULN或抗平滑肌抗体酶(SMA)阳性;(3)肝组织活检显示汇管区周围或小叶间隔淋巴细胞中重度碎屑样坏死。PBC诊断标准:(1)碱性磷酸酶(ALP)＞2×ULN或谷氨酰转肽酶(GGT)＞2×ULN;(2)抗线粒体抗体(AMA)≥1∶100;(3)肝组织活检显示中度或中度以上胆管损伤。AIH－PBC重叠综合征的诊断须同时满足上述两种疾病每种诊断标准中的至少2条，且必须具备界面性肝炎的组织学证据。

1.3 治疗及随访30例患者接受UDCA(13～15 mg·kg－1·d－1)联合泼尼松(起始0.5～1.0 mg·kg－1·d－1，4周内逐步减至20 mg/d)治疗;12例患者接受UDCA(13～15 mg·kg－1·d－1)、泼尼松(起始30 mg/d，4周内逐步减至10 mg/d)和硫唑嘌呤(50 mg/d)联合治疗。通过电话或门诊对患者进行随访，随访截止日期为2012－06－31。

1.4 观察指标(1)一般资料:患者的性别、发病年龄、临床症状及体征;(2)血清生化及免疫指标:ALT、天冬氨酸氨基转移本科(AST)、ALP、GGT、总胆红素(TBiL)、球蛋白(GLO)、IgG、IgM、抗核抗体(ANA)、SMA、抗Ⅰ型肝肾微粒体抗体(LKM－1)、AMA、抗可溶性肝抗原抗体(SLA)、抗核点蛋白SP100及抗核包膜蛋白GP210;(3)影像学检查及肝组织学病理检查。

1.5 疗效评价标准(1)患者治疗及随访过程中出现以下情况之一定义为病情缓解:①症状消失;②TBiL和GLO水平恢复正常;③血清转氨酶及ALP、GGT水平降至正常。(2)出现以下情况之一定义为病情进展:①慢性活动性肝炎进展至肝硬化;②出现食管和(或)胃底静脉曲张破裂出血、自发性腹膜炎或肝性脑部;③死于肝病;④肝癌。(3)不完全应答:遵循治疗2～3年后，临床表现、实验室检查结果和组织学改变这3项中仅部分改善或无改善。(4)复发:血清转氨酶、ALP、GGT中任意1项的水平升高≥3×ULN。(5)治疗失败:尽管遵循治疗，但临床表现、实验室检查结果和组织学改变这3项中任意1项发生恶化。

1.6 统计学方法应用SPSS 15.0统计软件进行分析，计量资料以±s)表示，计数资料以百分数表示，采用描述性分析。

2 结果

2.1 一般资料42例AIH－PBC重叠综合征患者中，女36例，男6例;发病年龄为45～62岁，平均(58.1±6.9)岁;确诊时已有33.33%(14/42)的患者合并肝硬化。42例患者均出现食欲不振、关节肌肉酸痛、腹胀等临床症状，28.57%(12/42)的患者出现乏力，19.05%(8/42)出现皮肤瘙痒，7.14%(3/42)出现消化道出血。42例患者均出现双下肢水肿、腹腔积液、肝脾肿大等临床体征，45.24%(19/42)的患者出现黄疸。

2.2 生化指标97.62%(41/42)的患者ANA阳性，7.14%(3/42)SMA阳性，92.86%(39/42)AMA和(或)AMA－M2阳性;2.38%(1/42)抗核点蛋白SP100及抗核包膜蛋白GP210阳性。42例患者血清ALT、AST、ALP、GGT、TBiL水平均高于参考值，83.33%(35/42)患者血清GLO和IgG水平升高，38.10%(16/42)患者血清IgM水平升高(见表1)。

表1 42例AIH－PBC重叠综合征患者血清生化指标水平±s)Table 1 The level of biochemical indicators in 42 patients with AIH－PBC overlap syndrome

表1 42例AIH－PBC重叠综合征患者血清生化指标水平±s)Table 1 The level of biochemical indicators in 42 patients with AIH－PBC overlap syndrome

注:ALT=丙氨酸氨基转移酶，AST=天冬氨酸氨基转移酶，ALP=碱性磷酸酶，GGT=谷氨酰转肽酶，TBiL=总胆红素，GLO=球蛋白，IgG=免疫球蛋白G，IgM=免疫球蛋白M

ALT(U/L)AST(U/L)ALP(U/L)GGT(U/L)TBiL(μmol/L)GLO(g/L)IgG(g/L)IgM(g/L)参考值0～400～4040～1500～400.0～17.120～407.0～16.6 18.8±6.23.50±0.76 0.40～3.45 AIH－PBC重叠综合征患者229±56217±43338±82382±7375.36±13.7746±9

2.3 影像学检查及肝组织病理学检查(1)52.38%(22/42)的患者合并干燥综合征，4.76%(2/42)合并肺纤维化，14.29%(6/42)合并结节性甲状腺肿大，11.90%(6/42)合并腰椎和(或)肋骨骨折。(2)42.86%(18/42)的患者出现汇管区浆细胞浸润，14.29%(6/42)出现玫瑰花结样改变，9.52%(4/42)出现胆管炎或肉芽肿，11.90%(5/42)出现小胆管增生、小叶间胆管消失，40.48%(17/42)出现肝细胞胆汁淤积，35.71%(15/42)出现汇管区纤维组织增生、假小叶形成。

2.4 治疗疗效42例患者均获得随访，随访时间为0.5～6.0年，中位时间4.1年。末次随访时患者ALT、AST、ALP、GGT、TBiL水平均缓慢下降至正常范围，部分患者ALP和GGT水平出现轻微升高;其中12例患者在治疗后进行了肝脏组织病理检查，结果均提示肝组织炎症、肝脏纤维化程度及胆管损伤程度较治疗前明显改善。42例患者病情缓解率为61.90%(26/42)，病情进展率为28.57%(12/42)，不完全应答率为28.57%(12/42)，复发率为11.90(5/42)，治疗失败率为9.52%(4/42)。5例复发患者均因停药导致，复发时间为停药后1～12个月，中位时间5个月。12例病情进展患者中，3例由活动性肝炎发展至肝硬化，6例发展至失代偿期肝硬化，3例死亡(1例死于肝硬化并发症，2例死于肝功能衰竭)。

3 讨论

ALD是一组具有一定自身免疫基础的炎症性肝病，AIHPBC重叠综合征是ALD重叠综合征中最为常见的一种，但其并不是单纯的AIH和PBC的叠加，具有复杂性和异质性［7］。世界范围内尚缺乏对AIH－PBC重叠综合征的大规模临床研究，发病率不详，其是否可作为一个独立的疾病是目前争论的热点［8］。AIH－PBC重叠综合征早期可无症状或症状隐匿，主要表现为乏力、黄疸、瘙痒等。AIH－PBC重叠综合征与AIH、PBC一样易合并其他自身免疫性疾病，但发生率较单纯AIH和PBC高［9］。与PBC患者一样，因小胆管病变造成胆汁酸排泄障碍和脂溶性维生素吸收障碍，AIH－PBC重叠综合征患者易发生骨折，而同时应用糖皮质激素治疗AIH增加了骨质疏松的发生率，所以AIH－PBC重叠综合征患者骨折发生率较高，本组患者腰椎和(或)肋骨骨折发生率为11.90%。

本组患者的平均发病年龄为(58.1±6.9)岁，86.36%(36/42)的患者为女性，97.62%ANA阳性，92.86%AMA和(或)AMA－M2阳性，2.38%抗核点蛋白SP100及抗核包膜蛋白GP210阳性，所有患者AST、ALT、ALP、GGT、TBiL水平均升高，83.33%的患者血清GLO或IgG水平升高，38.10%血清IgM水平升高，与文献报道一致［10］。AIH以肝炎为主，PBC以胆汁淤积为主，AIH－PBC重叠综合征兼具了二者特征，本组患者ALT、AST水平升高可能是因为其具有肝细胞及胆管细胞双重炎症，相对损害更加严重;而本研究采用的严格的诊断标准有可能存在一定的偏倚。

肝穿刺病理学结果表明，AIH－PBC重叠综合征的组织学特点包括:(1)各种炎性细胞直接浸润胆管和肝细胞;(2)与肉芽肿性胆管炎和汇管炎相关的汇管区及其周围淋巴细胞、浆细胞浸润和(或)胆管消失;(3)界面性肝炎或与肝细胞肿胀、嗜酸性坏死有关的弥漫性炎性细胞浸润。由于AIHPBC重叠综合征兼具AIH与PBC的病理学特点，仅依靠组织学检查不能鉴别诊断AIH和PBC。本组52.30%的患者存在不同程度的小胆管损害，35.71%存在汇管区纤维组织增生、假小叶形成，部分患者同时存在肝细胞和肝内小胆管病变。

目前推荐PBC的治疗以UDCA为主，AIH以糖皮质激素为主，但有关AIH－PBC重叠综合征的治疗尚缺乏成熟的经验及统一的标准。一项随访长达7.5年的关于AIH－PBC重叠综合征治疗的研究表明，UDCA联合糖皮质激素是AIH－PBC重叠综合征较好的治疗方案［11］。UDCA可有效改善PBC患者胆汁淤积程度，延缓门脉高压发生并延长患者生存时间［12－13］。本研究结果显示，AIH－PBC重叠综合征患者经UDCA联合糖皮质激素治疗后，反应胆汁淤积程度的生化学指标得到有效的改善，提示无论是单纯的PBC还是AIH－PBC重叠综合征，UDCA改善胆汁淤积程度的作用是一致的。糖皮质激素对维持和缓解AIH患者病情进展的效果是肯定的，本组患者治疗后ALT、AST、ALP、GGT、TBiL水平均降至正常范围，提示在AIH的治疗中起改善生化指标作用的糖皮质激素同样适用于AIH－PBC重叠综合征。本组患者病情缓解率为61.90%，不完全应答率为28.57%，失败率为9.52%，提示UDCA联合糖皮质激素治疗AIH－PBC重叠综合征安全有效，可明显改善其生化指标，但肝功能指标尤其是ALP、GGT常难以完全恢复至正常水平。鉴于AIH－PBC重叠综合征患者停药后较高的复发率，建议患者在病情缓解后维持长期治疗。

新近研究结果显示，UDCA联合免疫抑制剂治疗AIHPBC重叠综合征的效果优于单独使用UDCA或免疫抑制剂［14－15］。Muratori等［16］对17例AIH－PBC重叠综合征患者使用UDCA或UDCA联合免疫抑制剂进行治疗，发现UDCA联合免疫抑制剂治疗者的生化指标改善率高于单用UDCA者，肝硬化进展率低于单用UDCA治疗者;Silveira等［17］研究发现，UDCA联合免疫抑制剂治疗的患者较单用UDCA者肝癌发生率低。但UDCA联合免疫抑制剂治疗AIH－PBC重叠综合征的长期疗效尚不明确。

综上所述，AIH－PBC重叠综合征可以表现出AIH和PBC的双重特征，但又不完全是二者的重叠;AIH－PBC重叠综合征的患者应进行积极的UDCA联合糖皮质激素治疗，以获取更佳的生化学应答及组织学改善，但需注意长期使用糖皮质激素的副作用［18］。但本研究样本量较小，观察时间较短，且为回顾性研究，如何更加合理地联合应用糖皮质激素或免疫抑制剂值得进一步研究探索。

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Clinical Feature and Treatment of Autoimmune Hepatitis－primary Biliary Cirrhosis Overlap Syndrome

ZHENG Sheng，YANG Jin－hui，YOU Li－ying，et al．Department of Gastroenterology，the Third People's Hospital of Yunnan，Kunming 650011，China

ObjectiveTo observe the clinical and pathological features and treatment of autoimmune hepatitis－primary biliary cirrhosis overlap syndrome(AIH－PBC)．MethodsAtotal of 42 AIH－PBC patients were screened out from 287 ATH patients in the Third People's Hospital of Yunnan from January 2005 to January 2011，30 of whom were given UDCA combined with prednisone，12 given UDCA，prednisone and azathioprine．General data，serum biochemical and immunological indicators and liver pathological examination were analyzed retrospectively.ResultsIn 42 ATH－PBC patients，36 females，6 males，average onset age was(58.1±6.9)years old．All patients presented with inappetence，articular muscular soreness，abdominal distension and other clinical symptoms．28.57%(12/42)patients had hypodynamia，19.05%(8/42)had itch of skin，7.14%(3/42)had alimentary tract hemorrhage;All had edema of both lower extremities，seroperitoneum，splenohepatomegalia and other clinical signs，45.24%(19/42)had jaundice．The serum levels of alanine aminotransferase(ALT)，aspartate aminotransferase(AST)，alkaline phosphatase(ALP)，γ－glutamyl transpeptidase(GGT)and total bilirubin(TBiL)increased in different degrees in 42 AIH－PBC patients．Globulin of immunoglobulin G(IgG)increased in 83.33%(35/42)，immunoglobulin M(IgM)increased in 38.10%(16/42)．The positive rates of antinuclear antibody(ANA)，anti－mitochondrial antibody(AMA)and anti－smooth muscle antibody(SMA)were 97.62%，92.86%，7.14%，respective-ly．52.38%patients combined with sicca syndrome，4.76%with pulmonary fibrosis，14.29%with nodular goiter，11.90%with fractures of lumbar vertebrae and(or)rib．42.86%patients had plasma cell infiltration of portal area，14.29%had rosette－like change，9.52%had cholangitis or granuloma，11.90%had small bile duct proliferation，interlobular bile duct disappearance，40.48%had cholestatic liver cells，35.71%had fibroplasia of portal area and pseudolobules formation．The remission rates of all patients were 61.90%，progression rate was 28.57%，incomplete response rate 28.57%，recurrence rate 11.90%，treatment failure rate 9.25%．ConclusionAIH－PBC overlap syndrome showed double features of both AIH and PBC but not absolutely overlapping．UDCA combined glucocorticoids therapy in AIH－PBC treatment can significantly improve patients'blood biochemical indexes，delay disease progression，improve survival rate and remission rate．

Hepatitis，autoimmune;Liver cirrhosis，biliary;Treatment outcome;Prognosis

R 575.1 R 575.22

A

1007－9572(2012)11－3710－04

10.3969/j.issn.1007－9572.2012.11.047

650011云南省昆明市，云南省第三人民医院消化内科(郑盛);昆明医科大学第二附属医院肝病中心(杨晋辉，尤丽英，唐映梅)

杨晋辉，650011云南省昆明市，昆明医科大学第二附属医院肝病中心;E－mail:zheng_sheng523@163.com

2012－09－20;

2012－10－25)

(本文编辑:鹿飞飞)