SHARP研究的潜在临床意义及存在的不足

齐欣 刘德平

他汀类药物治疗降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)，可降低无肾病患者的心肌梗死(MI)、缺血性卒中危险，并减少其冠状动脉血运重建的需要。对于eGFR高于60 ml·min－1·1.73 m－2的的慢性肾病患者来说，心血管病的病因常常由于动脉粥样硬化所致，他汀类药物治疗带来的益处独立于肾功能。但当 eGFR 低于30 ml·min－1·1.73 m－2时，肾病患者合并其他的心血管病理生理变化，例如血管硬化、钙化，心脏结构的改变，肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统的激活、交感神经过度激活等等，此时，肾脏疾病和心血管系统的异常交叉并存，尤其是心力衰竭的发生率明显增加。目前，还没有明确的循证医学研究证实他汀类药物治疗降低LDL-C在中重度肾功能异常时的益处。心肾保护研究(Study of Heart and Renal Protection，SHARP)旨在观察辛伐他汀20 mg+依折麦布10 mg的复方制剂降低LDL-C对慢性肾病患者主要心血管事件发生风险的影响以及安全性。

1 研究背景

SHARP研究由默沙东公司赞助，共有18个国家的380所医院参加。该研究是一项随机双盲研究，入选标准为:慢性肾病患者，年龄≥40岁，男性血肌酐≥1.7 mg/dl(150 μmol/L)，女性血肌酐≥1.5 mg/dl(133 μmol/L)，包括透析和非透析的患者。

经过6周洗脱期后，所有入选患者随机接受辛伐他汀20 mg/d+依折麦布10 mg/d或辛伐他汀20 mg/d或安慰剂治疗。分配至辛伐他汀20 mg/d组的患者经过1年的观察后再次随机分配到辛伐他汀20 mg/d+依折麦布10 mg/d或安慰剂组。

2003年8月至2006年8月为该研究入选期，所有入选者常规随访，并在入选2、6、12个月进行血液检查，之后每6个月检查1次，至少随访4年，在2010年3～8月结束随访。观察的终点事件为:动脉粥样硬化性事件，包括非致死性MI或冠状动脉事件死亡，非出血性卒中，血运重建。

2 研究结果

该研究共纳入了9270例无已知MI或冠状动脉血运重建病史的慢性肾病患者。4650例分配至辛伐他汀20 mg/d+依折麦布10 mg/d的治疗组(4193例为开始随机进入，457例为1年后随机进入)，4620例接受安慰剂治疗(4191例为开始随机进入，429例为1年后随机进入)。两组患者的所有基线参数均匹配良好。

入选人群平均年龄(62±12)岁，5800例(63%)为男性，平均血压139/79 mm Hg，平均体质指数(27±6)kg/m2，2094例(23%)患糖尿病，1393例(15%)患有血管疾病(心绞痛、卒中或外周血管病)。平均基线血脂水平:TC(4.9±1.2)mmol/L，LDL-C(2.8 ± 0.9)mmol/L，HDL-C(1.1 ± 0.3)mmol/L，TG(2.3 ±1.7)mmol/L。

随机入组时3023例(33%)患者接受透析治疗，27%血液透析，5%腹膜透析。透析患者平均LDL-C低于非透析患者［(2.6±0.9)mmol/L比(2.9±0.9)mmol/L，P＜0.0001］。

平均随访4.9年。在随访期间，治疗组共有33.0%患者终止治疗，安慰剂组36.1%终止治疗，安慰剂组主要是由于较多的患者使用了非研究类他汀类药物(9.6%比14.6%，P＜0.0001)。治疗组与安慰剂组相比，由于严重不良反应停药的比例相似(0.4%比0.3%)。

随访期间，患者中首次严重动脉粥样硬化性事件减少17%(治疗组11.3%比安慰剂组13.4%，P=0.0021)，主要血管事件(动脉粥样硬化性事件，非冠状动脉心脏死亡和出血卒中)明显下降1/6(15.1%比17.6%，P=0.0012)。

治疗组首次主要冠状动脉事件(4.6%比5.0%，P=0.37)，非致死性MI(2.9%比3.4%，P=0.12)，冠状动脉死亡(2.0%比1.9%，P=0.95)均无明显减少。

治疗组非出血性卒中有明显下降(2.8%比3.8%，P=0.01)，特别是缺血性卒中下降明显(2.5%比3.4%，P=0.0073)。出血性卒中没有明显增加(1.0%比0.8%，P=0.4)。任何原因的卒中均明显下降(3.7%比4.5%，P=0.04)。治疗组任何动脉血运重建比率明显下降(6.1%比7.6%，P=0.0036)。

本研究显示，透析与非透析患者、不同eGFR水平患者以及不同尿白蛋白/肌酐比值患者，药物治疗组与安慰剂组主要动脉粥样硬化事件差异无统计学意义，但本研究的亚组分析缺乏足够的统计学力度。

治疗组与安慰剂组心脏死亡(5.4%比5.9%，P=0.38)、卒中死亡(1.5%比1.7%，P=0.39)、其他血管原因的死亡(0.9%比0.8%，P=0.83)差异均无统计学意义。总体来说，任何血管原因的死亡(7.8%比8.4%，P=0.30)、总死亡率(24.6%比24.1%，P=0.63)差异均无统计学意义。

治疗组每10000例患者每年仅多2例肌病(0.2%比0.1%)。患者肝炎、胆结石或癌症危险，以及任何非血管原因死亡均没有显著升高。治疗组肾病进展情况与安慰剂组无差异。开始透析或肾移植、肾病死亡、肌酐倍增比例两组均相似。

3 SHARP研究的潜在临床意义及存在的不足

3.1 SHARP研究的潜在临床意义

3.1.1 部分证明了治疗的有效性 与没有慢性肾病的患者一样，无论年龄、性别、糖尿病病史、血管疾病病史以及目前的血脂水平，LDL-C的绝对降低可以减少动脉粥样硬化事件。在本研究中，两组平均LDL-C差值只有0.85 mmol/L，但首次严重动脉粥样硬化性事件发生率减少17%，这与既往他汀类药物研究所得到的结果相类似。与其他研究临床研究相比:Meta分析显示LDL-C每下降1.0 mmol/L，事件下降约1/5;本研究LDL-C下降0.85 mmol/L，事件下降17%;如果本研究的依从性提高到100%，则LDL-C的水平下降达1.3 mmol/L，事件减少达1/4。虽然本研究非致死性MI/冠状动脉死亡并差异无统计学意义(RR=0.92，P＞0.05);但该研究对单个动脉粥样硬化性事件的统计效力不够。

3.1.2 证明了治疗的安全性 与SEAS研究(依折麦布/辛伐他汀治疗主动脉瓣狭窄)不同，SHARP研究显示辛伐他汀/依折麦布联合治疗是安全的。SEAS研究中，治疗组肿瘤的发病率和死亡率均高于安慰剂组(发病率9.9%比7.0%，P=0.02;死亡率4.1%比2.5%，P=0.05)。本研究为长时间大样本的临床研究，辛伐他汀/依折麦布治疗与安慰剂相比，并没有增加各种肿瘤的发生率。但是，本研究中，两组中肿瘤发生率均较高，治疗组为9.4%，安慰剂组为9.5%，P=0.89。SHARP研究中，治疗组每1万例患者每年仅多2例肌病(0.2%比0.1%)，表明辛伐他汀联合依折麦布在肌病方面是安全的。

3.2 SHARP研究存在的不足

3.2.1 生产厂商支持下的临床研究 其研究终点事件的选择、研究对象具体终点事件的认定等不可避免地存在一定的倾向性。从发表的临床研究看，凡是生产厂家支持的研究，其结果的阳性率较高。

3.2.2 排除的人数众多 纵观整个研究，还存在一些疑问，例如研究开始入选患者时经过6周安慰剂洗脱期后，1678例排除了;1年后又排除了168例;如果SHARP研究结果应用于临床实践，则有大量人群不能使用该种治疗方案，其临床使用的依从性并不高。

3.2.3 预设终点事件的变更 本研究的初始预设终点为任何原因的心脏死亡、非致死性MI、任何原因的卒中，或任何动脉血运重建。但在2.5年中期随访时发现，1/3的终点事件为非冠状动脉死亡或出血性卒中，而此类事件不能通过降低LDL-C来预防，且实际LDL-C的降低为33 mg/dl(0.85 mmol/L)，比原预计 LDL-C下降39 mg/dl(1.0 mmol/L)为低，在开盲之前，研究者将终点事件的定义更改为:动脉粥样硬化性事件，包括非致死性MI或冠状动脉事件死亡、非出血性卒中和血运重建。试想，如果按照研究预先设计，不更改终点事件的定义(尽管在开盲之前更改终点事件并不违反临床研究的相关原则)，很可能出现治疗组和安慰剂组在事件发生方面差异无统计学意义。

3.2.4 终点事件的减少主要为“软”终点 SHARP研究的总体益处主要是源于血运重建和缺血性卒中发生率的降低，属于“软”终点，血管原因死亡和总体死亡没有显著的减少。特别是血运重建手术，容易受到人为因素的干扰，虽然是双盲对照，但是研究者可以通过患者临床表现、血脂水平等不同情况而倾向某种治疗措施，LDL-C水平高的患者可能倾向血运重建治疗，导致结果出现偏差。降低LDL-C对降低冠状动脉死亡有益处，对其他血管原因引起的死亡价值有限。在本研究中，非血管死亡占全部死亡的很大一部分，所以对于本研究，如果想要得出降低血管死亡的结论，还需要更大规模的研究。但是本研究入选患者排除了冠心病的患者，而这类患者正是他汀类药物治疗的主要获益者。

3.2.5 与4D研究、AURORA研究的结果类同 4D研究、AURORA研究与本研究类似，均是针对慢性肾病患者的降脂治疗临床研究。4D研究中，1255例糖尿病透析患者，每天应用20 mg阿托伐他汀(立普妥)，进行4年随访，LDL-C下降39 mg/dl(1.0 mmol/L)，与对照组相比，事件减少8%(心脏死亡，非致死性MI或卒中)，差异无统计学意义。但主要心脏事件减少18%(P=0.03)。AURORA研究中2776例透析患者，每天应用瑞舒伐他汀(可定)10 mg，进行3.8年随访，LDL-C下降39 mg/dl(1.0 mmol/L)，事件(心脏死亡，非致死性MI或卒中)减少4%，差异无统计学意义，但非致死性MI减少16%(P=0.2)。与4D研究、AURORA研究不同，SHARP研究以血运重建作为终点事件之一，并且有统计学意义的主要为血运重建事件。如果SHARP研究设定与4D研究、AURORA研究一样的终点事件，统计学检验可能会没有差异。4D研究、AURORA研究之所以没有得出有意义的结论，与样本量小、事件少，选择的主要终点事件偏“硬”等均有一定的关系。

早期慢性肾病患者的心血管疾病病理生理学倾向于胆固醇依赖性动脉粥样硬化性冠状动脉疾病，而晚期慢性肾病和终末期肾病患者则有其他原因心脏死亡(例如心律失常、心力衰竭等)较冠状动脉疾病死亡的不成比例性升高。粥样硬化性冠状动脉疾病仅占慢性肾病患者的心血管疾病和过早死亡的一小部分，所以辛伐他汀联合依折麦布不易降低总死亡率。