早期糖尿病肾病的研究进展

施进宝

早期糖尿病肾病的研究进展

施进宝

（福建医科大学附属宁德市闽东医院20区，宁德 355000）

糖尿病肾病；早期；诊断；治疗；综述

糖尿病肾病（DN）是糖尿病主要的微血管并发症之一，糖尿病患者中糖尿病肾病的发病率为20%～40%。在美国，DN占终末肾功能衰竭的第一位，在欧洲居于第二位。在我国，随着糖尿病患者人数的增加及寿命的延长，DN的发病率呈逐年攀升的趋势。据1999年中华医学会肾脏病分会初步统计，我国血液透析患者中，DN已占第二位，仅次于肾小球肾炎。本文就近年来国内外关于早期DN的研究作一综述。

1 早期DN的诊断

DN如早期进行临床干预，可以逆转病情，一旦出现临床糖尿病肾病，表现为持续性蛋白尿，在治疗方面只可能延缓而不能阻止其进展为终末期肾病，因而早期发现糖尿病肾病至为重要。2007年美国糖尿病协会（ADA）明确提出：1型糖尿病诊断后5年、2型糖尿病诊断确立后应每年筛查尿微量白蛋白[1]。在临床工作中要强调对糖尿病患者定期测定尿微量白蛋白排泄率（UAER），以期早期诊断、早期治疗。

1.1 早期DN的诊断方法 20世纪70年代以前，糖尿病肾病的诊断主要根据蛋白尿。此时已经到了糖尿病肾病的严重阶段，即临床蛋白尿，病情将不断发展，各种治疗手段难以逆转病情，而只能延缓其发展的速度，直至进入终末期肾病。由于尿白蛋白微量测定技术的开展，糖尿病研究者首先应用此项技术观察到了1型糖尿病患者UAER增加，尤其在控制不良时，如糖尿病酮症，严重高血糖时，大运动量后更为明显。此后一些学者对无严重高血糖，糖尿病病情比较稳定，无其他肾病的1型糖尿病患者作了长期随访观察，结果许多作者一致发现，UAER偏高者发生临床糖尿病肾病者明显增高，因而在国际上统一把UAER在20～200ug/min（尿UAER/尿Cr比值为30～300mg/g）之间的定为微量白蛋白尿，即早期DN。目前，尿白蛋白排出量已成为检查早期DN的敏感指标。

1.2 排除非糖尿病肾病 据国外报道，DN患者的肾活检病理中合并非糖尿病性肾损害（NDRD）的发生率为12%～39%[2]。有专家建议遇下列情况必须进行肾活检以确诊：①肾炎性尿沉渣（畸形红细胞、多型性红细胞管型）；②既往曾有非DM的肾脏病史；③短期内蛋白尿，血肌酐明显增加；④24h蛋白尿＞5g；⑤有明显蛋白尿但无视网膜病变[3]。因此，在诊断中要仔细采集病史，借助影像学及肾穿刺活检进一步明确诊断，认识到NDRD的存在，就可对既存的糖尿病肾病以外的肾脏疾病进行积极而有效的治疗，从而避免因为合并存在NDRD而未采取恰当的干预措施所导致的肾功能迅速恶化，进而能够改善患者的远期预后。

2 DN的病因与发病机制

DN的发生是遗传因素和环境因素共同作用的结果。由胰岛素代谢障碍导致的长期高血糖是糖尿病肾病发生的最关键原因，高血糖造成的肾脏血液动力学改变以及葡萄糖本身代谢异常所致的一系列后果为造成肾脏病变的基础；许多生长因子和细胞因子被激活则是病变形成的直接机制。

2.1 遗传因素 流行病学调查发现，30%的DM患者发生DN，其发病率在不同种族有很大差异，且家族内有多发倾向，提示DN发生与遗传因素有关。多数研究表明，血管紧张素原基因多肽性、血管紧张素Ⅰ转换酶基因多肽性与DN发病有关。Hodgkinson等研究发现，葡萄糖转运因子1基因为DN患者的易感基因。此外，醛糖还原酶基因，内皮细胞性一氧化氮合成酶基因，胰岛素细胞受体B链固定区基因与DN的发生密切相关。

2.2 肾脏血流动力学改变 扩张入球小动脉的活性物质（包括前列腺素、NO、心纳素等）过多或作用过强；肾小管、肾小球反馈（TGF）失常及肾髓质间质压力过低等均可导致肾脏血流动力学异常，表现为肾小球内三高：高灌注、高滤过、毛细血管内高压。三高造成的结果有：蛋白尿生成；肾小球毛细血管切应力改变形成病变；局部RAS兴奋；蛋白激酶C（PKC）、血管内皮生长因子（VEGF）等基因进一步激活。而这些结果又使得肾小球毛细血管基底膜增厚，系膜基质扩张，进而导致肾小球结构和功能的改变。

2.3 葡萄糖代谢异常 葡萄糖代谢异常产生DN病变主要是通过醛糖还原酶、己糖激酶以及PKC等激活，加上蛋白糖基化终末产物（AGE）的形成等而致[4-5]。

2.3.1 蛋白的非酶糖基化 高糖导致AGEs的生成增多，AGE的生成在细胞外与身体各部的受体结合，使参与细胞活动的许多分子信号蛋白活化，导致生长、分化、凋亡等障碍；而在细胞内的AGEs则促使各组织中的结构蛋白等糖基化，造成功能障碍。

2.3.2 己糖激酶途径的激活 糖代谢异常导致醛糖还原酶过度激活后，一方面使细胞内山梨醇积聚过多，造成高渗性损害；另一方面，代谢改变后引致细胞内NADH/ NAD+比例升高，使从头合成的二乙酰甘油（DAG）生成过多，导致PKC的活性过高。结果促使细胞外基质特别是层连蛋白在系膜细胞中产生过多，还同时刺激血管内膜纤溶酶原激活物抑制剂（PAI-1）的生成，参与病变的形成。

2.3.3 蛋白激酶C（PKC）的激活 高血糖和血管紧张素Ⅱ（AngⅡ）等可激活PKC，后者可使细胞外基质、纤溶蛋白酶元活化抑制因子Ⅰ、内皮素等产生过多，同时也参与了肾小球基底膜增厚、通透性增高、血管新生等病变的发生，产生DN。

2.4 其他 氧化应激被认为是DN造成各种损害的共同机制[6]。氧化应激可激活PKC，高糖和H2O2诱导的纤维连接蛋白表达，最后形成DN；细胞因子在DN发病中的作用涉及到肾小球血流动力学改变、细胞外基质代谢、细胞增殖和肥大等诸方面。与DN发病有关的细胞因子包括转化生长因子（TGF-β）、血小板生长因子（PDGF）、肝细胞因子（HGF）、胰岛素样生长因子-1（IGF-1）、肿瘤坏死因子（TNF-α）等。

总之，DN的发病机制是由于高血糖引起多种生化异常，如：肾素-血管紧张素系统（RAS）激活，转化生长因子（TGF-β）使系膜细胞增生，血管内皮细胞生长因子（VEGF）的生物学效应，葡萄糖转运蛋白Ⅰ（GLUT1）功能过度表达，细胞外基质（ECM）成份积聚，微循环障碍等引发的。但其发病机理尚未完全阐明，还有待进一步研究。

3 DN的治疗

3.1 合理饮食控制 限制蛋白饮食，低蛋白饮食可降低肾小球高血流动力学改变，改善肾功能和减轻蛋白尿。有利于血糖及血脂的控制。早期糖尿病肾病限制蛋白饮食可改善高滤过状态，减少尿白蛋白排泄率。2007年美国糖尿病协会（ADA）建议对临床糖尿病肾病患者的低蛋白饮食治疗作了如下建议：对于糖尿病及早期糖尿病肾病患者，饮食蛋白摄入量为每天0.8～1.0g/kg；在GFR下降后，饮食蛋白摄入量为每天0.8g/kg。

3.2 强化血糖控制 高血糖是糖尿病肾病发生和发展的根本原因。良好控制血糖，可使肾病变逆转或减轻。因此，对糖尿病肾病的防治最重要的是积极控制血糖。理想目标是：FBG＜6.lmmol／L，PG2h＜7.8mmol/L，HbAlc＜6.5%。在口服降糖药无法较好控制血糖的情况下，尽早使用胰岛素治疗。

3.3 控制高血压 高血压是加速肾病进展的一个重要因素。UKPDS在专文分析中指出：降血压治疗与降血糖相比，成本低而效益高[7]。如无禁忌药物可首选ACEI或ARB类，或两者合用。该基础降压措施无法达标时，加钙通道阻滞剂（CCB），最后还可加用α受体阻滞剂。β受体阻滞剂可能影响胰岛素分泌，对糖代谢和脂代谢有影响，且能掩盖低血糖症状，故糖尿病患者应慎用。2005年中国糖尿病防治指南建议：无肾损害及尿蛋白小于1.0g/24h的患者，血压应控制达小于130/80mmHg，尿蛋白大于1.0g/24h的患者，血压应控制达小于125/75mmHg。

3.4 控制高血脂 2型糖尿病患者常伴有血脂代谢紊乱，高血脂除引起动脉粥样硬化外也可直接损害肾脏，因此，积极纠正血脂紊乱是治疗糖尿病肾病的重要手段，他汀类降脂药为首选。

3.5 治疗微量白蛋白尿的药物

3.5.1 血管紧张素转换酶抑制剂 （ACEI）ACEI是DN的首选药物之一。药物有贝那普利、卡托普利、福辛普利等。ACEI不仅可逆转DN最初的肾小球高滤过状态，而且还可以降低和阻止MA，延缓肾小球硬化的进程，其机理不单是降低血压所带来的益处，还有更重要的是非血液动力学的作用。ACEI能阻断RAS系统激活，扩张肾小球出球小动脉大于扩张入球小动脉，降低肾小球囊内压改善肾小球血液动力学，改善肾小球基底膜通透性，从而降低MA的排泄，对肾脏具有确实的保护作用。

3.5.2 血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 （ARB）ARB也是治疗DN的首选药物之一。药物有氯沙坦、缬沙坦、厄贝沙坦等。ARB治疗DN除了血液动力学方面的作用，使血压下降带来益处以外，还存在非血液动力学的因素，能抑制ECM在肾脏的局部积聚，下调肾皮质TGF-β1的表达，降低肾细胞凋亡，改善肾脏微循环，使肾组织的高代谢状态得以改善，ARB还具有抗过氧化酶活性的作用，正因为以上作用，使MA排泄量下降，延缓肾小球硬化的发展，肾纤维化的过程，对肾脏具有保护作用。

3.5.3 胰弹性蛋白酶（Elastase） 1993年，Nagai等[8]首先用Elastase治疗36例DN。在血糖和血压控制良好的情况下，以尿蛋白为观察指数，疗程1年，结果尿白蛋白（UAE）于服药后，2个月即有明显下降，1年后，尿白蛋白用药后和用药前比较＜0.01，具有显著效果。史虹莉等[9]也报道了Elastase治疗DN的情况。154例2型糖尿病患者，大量UAE组（UAE＞300mg/24h）38例；微量UAE组（UAE在30-300mg/24h）68例；正常UAE组（UAE＜30mg/24h）48例。每组又分为例数相等的治疗组和对照组，治疗组服Elastase 1200U，每日3次，10～12个月，结果大量UAE治疗组1年后UAE明显下降，微量UAE治疗组，6个月后UAE明显下降，P＜0.01，正常UAE治疗组UAE无明显上升，而对照组则于6个月后开始上升，1年后达到＜0.01，治疗组1例而对照组5例于观察结束时出现UAE。研究证明，Elastase能水解弹性蛋白，调节动脉和结缔组织弹性蛋白的代谢，可抑制肾小球基底膜增厚。

3.5.4 胰激肽释放酶（TPK） 1993年，周中源[10]报道了63例早期DN患者应用TPK160U每日3次，治疗用药1个月后UAE由（37.93±18.64）mg/L降至（14.57±12.22）mg/L，连服3个月后降至（4.03±2.52）mg/L，＜0.001，有显著效果。顾芹等[11]将65例早期DN患者分为治疗组31例，对照组34例，所有患者均给予低优质蛋白饮食（优质蛋白40g/d），经饮食控制和降糖药物治疗，空腹血糖在7～8mmol/L之间，餐后血糖在7～10mmol/L之间，控制血压在正常范围。治疗组加用TPK 120U，每天3次，治疗6个月，对照组采用安慰剂治疗。在实验期间禁服抗血小板、抗凝、扩血管、降脂及血管紧张素转换酶抑制剂等药物。治疗6个月后，治疗组24h尿蛋白定量由（223.7±47.1）mg/d降至（94.8±7.8）mg/d，＜0.01，有显著效果。研究证明，TPK能降解胰激肽酶原，扩张血管，使系膜基质产生减少，故都能降低和逆转尿蛋白治疗DN。

3.5.5 肝素 肝素为天然酸性粘多糖，作为抗凝药物已应用临床多年。高血液粘度可加重肾脏缺血缺氧，促进DN发展。有研究证明，肾小球基底膜内的硫酸肝素缺失可造成系膜细胞增生和系膜基质增厚，基底膜通透性增加，产生蛋白尿，故相继有人将肝素引入到DN治疗中。Myrup[12]观察了皮下注射小剂量肝素对DN患者的UAE、β2-MG、有效肾血流量及肾小球滤过率的影响。其将39例DN患者分为盐水组，未分流肝素组（UFH），小分子量肝素组，治疗3个月，两肝素组UAE明显下降，但停药后3个月，UFH组UAE恢复至治疗前水平，而另2组则增多。此后，又有学者对应用肝素治疗DN进行观察。对38例DN患者施以大剂量肝素疗法12500U/12h一次皮下注射，疗程3周。治疗7d即有31例患者尿蛋白量降低，＜0.01，尿量增多且原高血凝各项指标均好转，至疗程结束后2d尿量恢复，但尿蛋白仍比原来减少，有效率82%。肝素本身带有阴电荷，通过促进毛细血管基底膜阴离子重建，又能结合内皮细胞阻碍血栓形成，而在肾小球内发挥抗凝和阴离子修复作用，以减少尿蛋白。上述研究都表明，肝素能在短期内有效降低DN尿蛋白量，但长期或大剂量应用受到限制，需考虑继发骨质疏松和出血等副作用。

3.5.6 前列腺素E1（PGE1）郭世彪等[13]观察治疗组30例在糖尿病常规治疗基础上应用PGE1，每日100ug加入盐水中静滴（3～4h内滴完）；对照组20例在常规治疗基础上加用依那普利5mg，每日1次，2组均治疗4周，治疗期间均不采用其他降压药物。结果治疗组尿白蛋白排泄率以及尿微球蛋白较治疗前有显著下降（＜0.01），与对照组比，UAER亦有显著下降（＜0.05）；王玉环[14]等对DN患者，其中早期DN 19例，临床期DN 16例进行观察。全部病例在控制血糖、控制血压的同时给予PGE 1100ug于盐水100ml中静滴，每日1次，疗程4周，观察治疗前后24h尿蛋白排泄率的变化。结果表明，PGE1能显著降低早期DN的UAER（＜0.01），临床期DN的UAER与治疗前比有下降趋势，但无统计学意义。可见，PGE1可减少尿微量白蛋白的排泄，对早期糖尿病肾病有一定的治疗作用。

综上所述，目前对糖尿病肾病的研究取得了很大的进展，但是，西医学关于糖尿病肾病的发病机制尚未完全阐明，糖尿病肾病的疗效欠理想，对本病的研究仍有待于进一步深入。

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10.3969/j.issn.1672-2779.2012.01-096

1672-2779（2012）-01-0155-04

（本文校对：王治华 收稿日期：2011-11-06）