利拉鲁肽对糖耐量异常大鼠血清炎症指标的影响

郭南京，孙 嘉，湛 奕，陈 宏，张 桦，蔡德鸿

(南方医科大学珠江医院，广州510282)

目前，我国糖尿病(DM)及DM前期人群逐渐增多。DM是心血管疾病的主要危险因素，其心血管疾病发病率高，已成为我国主要的公共健康难题之一［1］。DM前期是一种低度炎症状态，包括糖耐量受损和(或)糖耐量异常(IGT)，其DM及心血管疾病的发病率较高;炎症在DM及心血管疾病的发生、发展中发挥重要作用［2，3］。利拉鲁肽是胰高血糖素样肽-1(GLP-1)类似物，其生理作用与天然GLP-1相似，能通过改善胰岛细胞功能及胰岛素敏感性等机制发挥降糖作用［4］。目前，国内关于利拉鲁肽对DM前期抗炎作用的研究少见报道。2010～2011年，我们以自发性IGT-OLETF大鼠模型作为研究对象，观察了利拉鲁肽对IGT大鼠血清炎症指标的影响。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 材料 4周龄雄性OLETF大鼠或同种系同周龄LETO大鼠8只(日本大冢制药株式会社德岛研究所赠送)，以标准饲料饲养。12周龄符合IGT的OLETF大鼠29只。利拉鲁肽由诺和诺德(中国)制药公司提供;胰岛素及炎症指标［IL-6、超敏C反应蛋白(hs-CRP)、纤溶酶原激活物抑制剂-1(PAI-1)、纤维蛋白原(Fib)］ELISA试剂盒购自武汉中美科技公司。

1.2 方法

1.2.1 动物分组 将29只IGT的OLETF大鼠随机分成4组，其中生理盐水(NS)干预8只(NS组)，利鲁拉肽50、100、200 μg/kg干预分别为8、6、7只(50、100、200 μg/kg组);均行腹腔注射，2次/d，共12周。8只OLETF或LETO大鼠(正常组)腹腔注射NS，2次/d，共12周。

1.2.2 检测方法 各组干预12周后行葡萄糖耐量试验，试验前隔夜禁食、不禁水。试验时，将50%葡萄糖2 g/kg注入胃管，采集鼠尾静脉血15 μL，采用稳豪®倍优型血糖仪检测各组空腹血糖(FPG)、2 h空腹血糖(2 h PG);ELISA法检测血清胰岛素(FIns)。根据公式计算胰岛素敏感性指数(ISI=1/ FPG×FIns)、胰岛素抵抗指数(HOMA-IR=FPG× FIns/22.5)、胰岛β细胞功能指数［HOMA-β=20× FIns/(FPG－3.5)］。FPG≥16.7 mmol/L、2 h PG≥11.1 mmol/L诊断为DM，具备两者之一诊断为IGT［5］。同时取空腹静脉血1.5 mL，采用ELISA法检测血清IL-6、hs-CRP、PAI-1、Fib。

1.2.3 统计学方法 采用SPSS13.0统计软件，数据以s表示，多组间比较用ANOVA分析。P≤0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 各组血糖、胰岛细胞功能及胰岛素敏感性指标比较 干预12周后，与NS组比较，利拉鲁肽干预组FPG、2 h PG明显降低，HOMA-β、ISI及HOMA-IR明显改善(P均＜0.05)。见表1。

表1 各组血糖、胰岛细胞功能及胰岛素敏感性指标比较(s)

表1 各组血糖、胰岛细胞功能及胰岛素敏感性指标比较(s)

注:与NS组比较，#P＜0.05

组别 n FPG(mmol/L) 2 h PG(mmol/L) ISI HOMA-IR HOMA-β正常组 8 5.46±0.24# 6.54±0.28# 6.29±0.39# 7.28±0.50# 331.16±34.94# NS组 8 8.54±0.35 11.99±0.24 2.36±0.17 19.55±1.54 205.75±7.42利鲁拉肽50 μg组 8 6.35±0.22# 7.35±0.42# 4.06±0.25# 11.27±0.78# 290.99±27.50# 100 μg组 6 6.22±0.18# 7.03±0.21# 4.34±0.33# 10.54±0.78# 288.62±31.44# 200 μg组 7 6.21±0.31# 7.27±0.19# 4.73±0.59# 10.40±1.37# 294.41±40.98#

2.2 各组血清炎症指标比较 干预12周后，与NS组比较，利拉鲁肽干预组各血清炎症指标均明显降低(P均＜0.05)。见表2。

表2 各组血清炎症指标比较(s)

表2 各组血清炎症指标比较(s)

注:与NS组比较，#P＜0.05

组别 n hs-CRP (ng/mL) IL-6 (pg/mL) PAI-1 (ng/mL) Fib (U/mL)正常组 8 4.22±0.45#4.73±0.50#22.03±9.85#62.51±4.64# NS组 8 5.72±0.31 8.72±0.34 63.37±4.93 94.20±2.33利鲁拉肽50 μg组 8 4.14±0.43#5.63±0.52#27.74±10.62#80.45±3.54# 100 μg组 6 3.90±0.48#4.79±0.90#37.34±21.88#81.60±3.40# 200 μg组 7 3.68±0.34#5.11±0.74#34.07±12.61#78.15±5.42#

3 讨论

近年来，DM患者逐渐增加。截至2007年，中国成人总的DM患病率为9.7%，DM前期患病率为15.5%;据此估计，我国约有DM患者1亿、DM前期人群1.5亿。DM前期是一种低度炎症状态，具有较高的DM及心血管疾病发病率。因此，预防DM前期对于减少DM及心血管疾病发病率非常重要。

利拉鲁肽是GLP-1类似物，是治疗T2DM的新型药物。该药具有抑制胰高血糖素分泌、促进胰岛β细胞增生、抑制细胞凋亡、改善胰岛功能、抑制食欲、减轻体质量等作用。本研究显示，与正常大鼠比较，IGT-OLETF大鼠经NS干预12周后，其血糖及炎症指标明显升高，胰岛素敏感性及胰岛细胞功能明显减退;而采用利拉鲁肽干预的IGT-OLETF大鼠的血糖、胰岛素敏感性及胰岛细胞功能则明显改善，炎症指标明显降低。表明利拉鲁肽能过通过改善大鼠的胰岛素敏感性及胰岛细胞功能，改善其IGT，延缓甚至阻止DM发生发展;提示利拉鲁肽可作为预防DM的药物选择。本研究结果与国外文献报道［6］一致。

DM、DM前期及心血管疾病都有炎症病变的病理基础，炎症可影响其疾病的发生、发展及预后转归。DM及DM前期的心血管疾病发病率较高，对DM、DM前期进行干预治疗，虽能明显降低心血管疾病发病率，但严格的血糖控制却未能减少大血管事件发生［7，8］。既往研究显示，IGT人群的炎症指标IL-6、hs-CRP、PAI-1、Fib明显升高，这些炎症因子也是重要的心血管危险因子［7，9，10］。鉴于炎症在DM、DM前期及心血管疾病中的作用，我们观察了利拉鲁肽治疗对IGT-OLETF大鼠抗炎及潜在的心血管保护作用。本研究显示，IGT-OLETF大鼠经利拉鲁肽干预后，其血清炎症指标明显降低;提示利拉鲁肽有潜在的抗炎及心血管保护作用。

综上所述，利拉鲁肽能改善IGT-OLETF大鼠的糖代谢及炎症状态，具有潜在的预防DM及心血管疾病发生的作用。这种预防作用可能与其有抗炎、改善胰岛素敏感性和保护胰岛β细胞功能的作用相关，但其对心血管疾病的预防作用仍待进一步临床研究证实。

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