左卡尼汀治疗心血管疾病的临床应用

唐瑞康

左卡尼汀(levo-carnitine)又称左旋肉毒碱，属维生素类生理活性物质，是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质。化学名称：（R）一3一羧基一2一羟基一N，N，N一三甲基一1一丙胺氢氧化物。早在1905年，俄国的Gulewitsch和Krimberg就从牛肉渍汁中发现了肉毒碱。1927年，Tomita和Sendju确定了化学结构。1958年，Fritz发现左旋肉毒碱能促进线粒体对脂肪的代谢速率，并明确了左旋肉毒碱在脂肪氧化中的基本作用，揭示了它是人体必需营养物质。左卡尼汀早期在临床上较广泛用于血液透析后肉碱缺乏症的治疗，随着近年来对其药理作用研究的不断进展，左卡尼汀在心血管疾病方面的应用也日趋广泛，现结合文献综述如下。

1 左卡尼汀的药理作用

左卡尼汀是哺乳动物能量代谢中必需的体内天然物质，其主要功能是促进脂类代谢。在缺血、缺氧时，脂酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而降低。缺血、缺氧导致ATP水平下降，细胞膜和亚细胞膜通透性升高，堆积的脂酰CoA可致膜结构改变，膜相崩解而导致细胞死亡。另外，缺氧时以糖无氧酵解为主，脂肪酸等堆积导致酸中毒，离子紊乱，细胞自溶死亡。足够量的游离卡尼汀可以使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行。对于各种组织缺氧缺血，左卡尼汀通过增加能量产生而提高组织器官的供能。左卡尼汀其他功能有：中等长链脂肪酸的氧化作用；脂肪酸过氧化物酶的氧化作用；对结合性辅酶A和游离辅酶A二者比率的缓冲作用；从酮类物质、丙酮酸、氨基酸（包括支链氨基酸）中产生能量，去除过高辅酶A的毒性，调节血中氨浓度。

左卡尼汀的生物半衰期为2～15h，其排泄途径取决于给药的途径，静脉注射12h内从尿中回收大约70%，24h内大约80%，口服给药，尿中回收10%。

2 左卡尼汀对缺血心肌的保护作用

正常情况下，心肌能量代谢最重要的方式是有氧代谢。心肌的耗能过程是利用三磷酸腺苷(ATP)供能，能量总需量的60%～80%由游离脂肪酸(FFA)进行β-氧化所提供。脂肪酸氧化前必须活化，活化是在胞液中进行的，而催化脂肪酸氧化的酶系存在于线粒体的基质内，因此活化的酯酰辅酶A必须进入线粒体才能代谢。现已证明，长链酯酰辅酶A不能直接透过线粒体内膜，它进入线粒体的过程需要肉碱的参与。当心肌细胞缺血缺氧后，其氧化磷酸化功能下降，脂酰-CoA堆积，线粒体内的长链脂酰卡尼汀也堆积，游离卡尼汀因大量消耗而降低[1]。而足量的游离卡尼汀既可使堆积的脂酰-CoA进入线粒体内，减少其对腺嘌呤核苷酸转位酶的抑制，使氧化磷酸化得以顺利进行，又能将线粒体内产生的短链脂酰基输出，调节心肌的糖、脂代谢，为细胞提供必需的ATP[2]。心肌细胞缺血缺氧后，内源性卡尼汀合成障碍，心肌细胞必须摄取足够的外源性卡尼汀才能维持细胞内的脂肪酸氧化代谢的需要[3]。

陈丽娟等通过研究左卡尼汀对大鼠缺血心肌细胞的影响发现，左卡尼汀对大鼠心肌细胞超微结构有保护作用，对缺血心室肌细胞L-型钙通道较对照组有明显的阻滞作用。从而提示左卡尼汀可减轻缺血心肌损伤的程度及范围，保护线粒体，稳定其氧化供能，抑制心室肌细胞L-型钙通道，减少Ca2+的内流，降低钙超载的损伤，从而发挥对缺血心肌的保护作用[4]。戴红良等利用左卡尼汀对体外培养乳鼠心肌细胞的影响研究也同样提示了左卡尼汀对乳鼠心肌细胞损伤有保护作用[5]。成尚霖等通过观察左卡尼汀对在体大鼠心肌缺血-再灌注损伤的保护效果，提示左卡尼汀对心肌缺血再灌注的保护作用可能与其激活ATP敏感性钾通道有关[6]。国外学者研究指出左卡尼汀可减轻缺血心肌损伤的程度及范围，改善心肌组织内ATP含量，减少细胞内氧自由基生成[7-9]。夏经钢、曹玉等在左卡尼汀对兔心肌缺血/再灌注损伤的保护作用的研究中发现，利用游离脂肪酸进行β-氧化，优化能量代谢，可能是左旋卡尼汀保护心肌的机制之一，左旋卡尼汀对心肌缺血/再灌注损伤有确切的保护作用[10-11]。

3 治疗心血管疾病的临床应用

3.1 急性病毒性心肌炎 病毒性心肌炎是由多种病毒感染引起的以心肌细胞炎性浸润、变性坏死或间质水肿为特征的心肌炎症反应，好发于青壮年，其发病有逐年上升的趋势[12]。病毒性心肌炎的发病机制包括两个因素：一是发病初期病毒对心肌细胞的直接损伤；二是随着病情的进展，病毒诱发的体液和细胞介导的免疫损伤占主导地位，免疫细胞释放大量氧自由基加重心肌损伤。同时心肌因缺血缺氧生成较多的氧自由基，可使细胞膜、心肌细胞亚结构及线粒体功能受损，进一步加重心肌能量代谢障碍。左卡尼汀能增加心肌细胞的能量供应，减少细胞内氧自由基生成，保护心肌细胞，从而在治疗病毒性心肌炎方面发挥作用。

卢福建将确诊为病毒性心肌炎的60例患者，随机分为治疗组30例(在常规方法治疗的同时采用左卡尼汀1g加入5%葡萄糖液中静滴)，对照组30例(常规方法治疗)，15d为1疗程，1个疗程结束后比较两组治疗效果。结果显示左卡尼汀治疗病毒性心肌炎的有良好作用，且未发现明显毒副作用[13]。黄艳芳等用左卡尼汀治疗病毒性心肌炎后与对照组比较，左卡尼汀组在临床总有效率及心电图疗效方面均优于对照组。左卡尼汀组治疗后CPK、AST、LDH 较治疗前明显降低，有显著性差异。对照组CPK、AST、LDH 治疗前后比较差异均无显著性。所以认为左卡尼汀治疗病毒性心肌炎疗效肯定，能明显提高治疗急性病毒性心肌炎的临床有效率[14]。方芳等[15]检索并选取国内外公开发表的关于左卡尼汀治疗心肌炎的随机对照试验文献，Meta分析结果显示，左卡尼汀临床水平的治疗心肌炎的作用十分稳定和可靠，左卡尼汀具有治疗心肌炎的作用，且无明显不良反应，安全性良好，可在临床上广泛应用治疗心肌炎。

3.2 心绞痛 心绞痛是冠状动脉血流量不能满足心肌代谢需要，心肌急剧、暂时的缺血缺氧所引起的临床综合征。心肌缺血导致组织氧供应障碍，能量产生受阻，在缺血心肌恢复血流后，能量代谢的紊乱并未得到改善，并可以引起缺血/再灌注损伤。而左卡尼汀除了能增加缺血心肌的能量供应外，对心肌缺血/再灌注损伤也有确切的保护作用[10-11]，因而可以用于治疗心绞痛。

李玉香选择冠心病心绞痛病例72例，随机分为两组。左卡尼汀组40例，对照组32例，两组患者年龄、性别、血糖、血压基本相同，具有可比性。左卡尼汀组在对照组药物治疗基础上加用左卡尼汀2g溶入5%葡萄糖250ml，静脉点滴，每日1次，10d为一疗程。比较两组用药前后心绞痛发作次数、持续时间、缓解时间以及心电图、超声心动图检查结果。结果显示左卡尼汀组在临床总有效率方面高于常规组，两组比较有显著性差异[16]，所以左卡尼汀能有效改善冠心病心绞痛患者的临床症状，临床应用较为安全有效。付艳萍、裴立凯等在应用左卡尼汀治疗不稳定性心绞痛的临床对比研究中，也得出了相同的结论[17-18]。

3.3 心肌梗死 心肌梗死90%以上是由于冠状动脉粥样硬化病变基础上，因血栓形成导致冠状动脉血供急剧减少或中断而引起，心肌严重而持久缺血达1h以上即可发生心肌坏死。急性心肌缺血会导致心肌细胞内的卡尼汀向外释放[19]，缺血和梗死区域的心肌细胞均存在卡尼汀的丢失，导致体内卡尼汀缺乏[20]，加重心肌能量的代谢紊乱和心肌能量的生成障碍。急性心肌梗死导致细胞急性缺血缺氧，从而引起无氧酵解增强、细胞内酸中毒、氧化磷酸化障碍、氧自由基生成增加、钙超载等改变。而左卡尼汀是一种有效的氧自由基清除剂，具有降低氧自由基水平、减轻钙超载、对抗细胞凋亡、改善线粒体功能、促进代谢调整等生物学作用，在缓解氧化应激、减少脂质过氧化中均具有明显的保护作用[21]。所以在治疗心肌梗死时，加入外源性的左卡尼汀，则可以补充缺血和梗死区域心肌细胞丢失的卡尼汀，从而起到保护心肌，减少心肌梗死范围的作用。

马兰香等在利用左卡尼汀治疗家兔心肌缺血/再灌注的研究中发现，左卡尼汀治疗组与生理盐水对照组比较，左卡尼汀治疗组家兔心肌梗死面积明显缩小(P＜0.05)，凋亡指数减少(P＜0.05)，从而指出左卡尼汀可减少心肌梗死范围，其促进缺血心肌功能恢复的作用可能是通过抑制缺血心肌细胞凋亡而实现[22]。左淑波等通过对174例急性心肌梗死患者进行临床对比试验，在临床上证实了左旋卡尼汀可减少心肌梗死范围，同时也能对减少心衰的发生，而且无明显不良反应[23]。

3.4 心力衰竭 心力衰竭是各种心脏疾病导致心功能不全的一种综合征，绝大多数情况下是指心肌收缩力下降使心排血量不能满足机体代谢的需要，器官、组织血液灌注不足，同时出现肺循环和（或）体循环淤血的表现。近年来，许多研究资料已证实心衰是一种因心肌能量供应不足或能量代谢失衡，造成心肌细胞结构异常和心肌功能受损而导致的超负荷代谢性心肌病[24]。左卡尼汀除了能增加心肌的能量供应、清除氧自由基外，还可以通过抑制心肌组织中TGF-β1的生成，实现对心室重构的抑制[25]。国外学者研究发现左卡尼汀能通过减少Ⅳ型胶原及血管内皮细胞粘附因子-1的表达而抑制心室重构[26]。所以左卡尼汀可以用于各种心力衰竭的治疗。

周翠玲等选择充血性心衰患者50例进行左卡尼汀治疗组和常规药物治疗对照组进行临床治疗比较，分别检测两组血清丙二醛(MDA)和超氧化物歧化酶(SOD)含量。结果显示治疗后左卡尼汀组和对照组比较，SOD水平显著上升，MDA水平显著下降(P＜0.01)，提示左卡尼汀可能对充血性心衰患者心肌具有保护作用[27]。何勇等多位国内学者利用左卡尼汀治疗慢性充血性心力衰竭、难治性心力衰竭和急性心肌梗死后心力衰竭，均得出了适量补充外源性卡尼汀有益于改善心肌细胞能量代谢，提高心功能，临床治疗效果显著的结论[28-30]。

3.5 扩张型心肌病 李焕明等将符合WHO/ISFC诊断标准的扩张型心肌病患者60例，随机分为对照组(给予硝酸酯类、血管紧张素转换酶抑制剂、β受体阻滞剂、安体舒通和洋地黄制剂等常规治疗)和左卡尼汀组(除上述常规治疗外加用左卡尼汀3.0g，14d为1疗程)，疗程始末分别比较超声心动、12导联心电图、24小时动态心电图。结果显示扩张型心肌病患者补充外源性左卡尼汀可使临床症状及心律失常明显改善[31]。陶志强、朱春丽等利用左卡尼汀治疗原发性扩张型心肌病，也都得出了左卡尼汀能使心功能明显改善，且无明显不良反应的结论[32-33]。

3.6 心肺复苏后的心脏保护 陈达等通过建立心肺复苏大鼠模型，研究在心肺复苏后左卡尼汀对心脏保护作用。经过动态观察左室舒张末压(LVEDP)、左室内压上升和下降速率(±dp/dt)、血清心肌酶学(CK，CK-MB)及TNFa的变化，得出了左卡尼汀可以改善心肺复苏后心功能不全，减轻心肌损伤，对复苏后心脏有保护作用的结论[34]。

综上所述，左卡尼汀可以促进脂肪酸的氧化分解、减少脂肪酸在细胞内的堆积、降低氧自由基水平、减轻钙超载，从而改善心肌缺血，改善心功能，抑制心室重构，同时对心肌缺血/再灌注损伤也有确切的保护作用。随着对左卡尼汀研究的进一步深入，左卡尼汀在心血管疾病治疗上的应用日趋广泛。由于其作用明确，不良反应轻微，值得进一步推广应用。

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