TGF-β1/Sm ad信号传导通路与肝纤维化

吕 涛（综述），姚希贤（审校）

（1.浙江省杭州市第一人民医院消化内科，浙江杭州 310006；2.河北医科大学第二医院消化内科，河北省消化病研究所，河北石家庄 050000）

·综 述·

TGF-β1/Sm ad信号传导通路与肝纤维化

吕 涛1（综述），姚希贤2（审校）

（1.浙江省杭州市第一人民医院消化内科，浙江杭州 310006；2.河北医科大学第二医院消化内科，河北省消化病研究所，河北石家庄 050000）

肝纤维化；TGF/Smad，信号转导；综述文献

肝病为我国高发病，肝纤维化是各种损伤引发慢性肝病、肝硬化、肝癌的共同病理基础和必经阶段［1］，其病理学特征为肝脏细胞外基质（extra cellular matrix，ECM）的过度沉积。肝星状细胞（hepatic stellate cells，HSCs）的活化、增殖是其发生的主要细胞学基础［2］，HSCs活化后可分泌大量ECM沉积于肝脏。各种刺激因子作用于HSCs后，通过受体介导的信号传递系统启动核内DNA的复制、转录及表达，实现HSCs的活化、增殖。转化生长因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）是目前公认最重要的致纤维化细胞因子［3］。活化后的HSCs又可自分泌TGF-β1，形成级联环状放大式反应［4］。以下就HSCs活化中TGF-β1及其下游Smads信号传导通路做一总结。

1 转化生长因子-β家族（transform ing grow th factor-βs，TGF-βs）

1.1 TGF-β：TGF-β超家族是一类具有自分泌、旁分泌作用的细胞因子，由一类结构、功能相关的多肽生长因子亚家族组成，包括至少25种相关蛋白，如TGF-βs、骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins，BMPs）、活化素（activin）、抑制素（inhibin）、二肽转运系统蛋白（dipeptide transport system，Dpp）等，发挥调节细胞生长分化、基质形成，机体免疫，损伤修复，肿瘤发生等广泛生物学作用［5］。目前认为TGF-β1是致肝纤维化最重要的细胞因子［3］，在促进HSCs胶原分泌中发挥主要作用。

就肝脏而言，TGF-βs可由多种实质及间质细胞分泌产生，如肝细胞、内皮细胞、Kupffer细胞、HSCs等。在正常生理状态下，细胞最初分泌产生的TGF-βs为无活性的前体蛋白分子，随后进入高尔基复合体内进行加工酶解，被分割为3部分，成熟的TGF-βs、潜在相关肽（latency associated peptide）、TGF-β结合蛋白。其中，成熟TGF-βs与相关肽以非共价键结合共同分泌，阻断了成熟TGF-βs与其相关受体的结合。在多种刺激因子的作用下，成熟TGF-βs与其相关肽分离，形成25 000的成熟分子。这种活性型的TGF-βs可与其受体特异性结合，发挥生物学效应。

1.2 TGF-β受体（TGF-beta Receptors，TβR）：TGF-β1必须与靶细胞表面高亲和力的TβR结合后才能发挥生物学效应。细胞表面存在3种类型的TβR（Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ型），其结构相似，分为膜外区（细胞因子结合区）、跨膜区（疏水氨基酸富有区）、膜内区（信号转导区）。TβR特点如下。①膜外区富含半胱氨酸。②Ⅰ、Ⅱ型受体跨膜区含丝氨酸（Ser）/苏氨酸（Thr）蛋白激酶结构域，具有信号转导所必需的Ser/Thr蛋白激酶活性。③Ⅰ型受体的胞浆近膜区存在一特异的、高度保守的富含丝氨酸（Ser）和甘氨酸（Gly）的结构域，含有独特的SGSGSG序列，称为GS区，是受体激酶活性的作用区域。TβR的激活模式为TβRⅡ处于自动磷酸化状态，当Ⅱ型受体与TGF-βs结合后（在TβRⅢ的辅助作用下），其蛋白激酶活性催化Ⅰ型受体GS区Ser和Thr残基迅速磷酸化，并与Ⅱ型受体形成信号复合体（TGF-β-TβRⅡ-TβRⅠ），进一步磷酸化下游信号分子（Smad蛋白家族成员），将TGF-βs的生物学信号由细胞浆转入细胞核内。

1.3 TGF-β生物学功能：在人体的结缔组织、肝、肾、肺、脑、皮肤、肌肉等组织内都有TGF-βs的表达。TGF-βs具有调节免疫、胚胎发育、细胞分化、ECM形成等多种作用。TGF-βs在炎症早期具有免疫刺激功能，可募集炎症细胞；在炎症中后期具有免疫抑制效应，可抑制TH1细胞亚群的激活与分化，抑制白细胞介素-12（interleukin-12，IL-12）和干扰素-γ（interferon-r，IFN-r）等炎性细胞因子的分泌。TGF-βs可直接刺激血管内皮细胞和血管生成。同时，TGF-βs是ECM合成与降解失平衡、导致组织纤维化的最重要调节因子，多种器官的纤维化、硬化都与之关系密切。TGF-βs顺序与其Ⅱ、Ⅰ型受体（TβRⅡ、TβRⅠ）结合后，使相应受体特定部位的Ser依次被Ser/Thr蛋白激酶磷酸化而活化，形成活性异源复合体（TβRⅡ-TGF-β-TβRⅠ），进一步磷酸活化下游信号传导分子Smads，将生物学信号传导入细胞核。

2 Smad蛋白家族

2.1 Smad的发现与结构：1995年，Sekelsky等［6］在研究果蝇体内一种TGF-β超家族细胞因子Dpp的信号传导时，发现一种新的Dpp下游信号转导分子Mad（Mothers against dpp）。随后有学者［7］又在尼采蝇及脊椎动物中陆续发现类似的系列信号转导分子。因此Derynck等［8］建议将参与TGF-β信号细胞内传导的、不同动物和人的相关蛋白统一命名为Smad信号蛋白家族，即TGF-β下游信号传导分子的统称，是将TGF-β信号从胞质传导到细胞核的中介分子。

Smad蛋白一级结构分为3个功能区，分别为氨基端（N端）的MH1（Mad homology 1）区、中间的连接区（L区）、羧基端（C端）的MH2（Mad homology 2）区。3个功能区各有其特定的生物学功能。MH1区具有DNA结合活性，是Smad进入细胞核内与靶基因结合的主要部位。L区激活转录活性，增强C端MH2区TβRⅠ依赖性磷酸化，导致Smad与其他信号传导通路的交互作用（cross talk）。MH2区是Smad蛋白与TβRⅠ、TβRⅡ受体结合区域，同时可与细胞核内DNA转录因子结合。MH2区域羧基端多含有特殊序列：ser-ser-x-ser（S-S-X-S），是TβRⅠ的Ser/Thr蛋白激酶活性磷酸化的主要作用区。Smad 4分子不含有此特殊基序，但其MH2区含有独特插入区，可能与其在信号转导中的特殊功能有关。

2.2 Smad的分类与功能：Smad蛋白家族成员目前发现8种，可以分为3类，①受体Smad（R-Smad），包括Smad 1、2、3、5、8。其中，Smad 2、3是TGF-β1的下游受体Smads，R-Smad与TGF-β的活化Ⅰ型受体结合，形成转录复合体，与靶基因的特定部位相结合，启动目的基因的复制和转录。②协同Smad（Co-Smad），包括Smad 4。它是R-Smad传导信号的伴侣，R-Smad必须先与Smad 4结合成异源复合物，才能进到细胞核中，调节转录活动。Smad 4不具有R-Smad的特殊结构序列，并不被磷酸化而直接参与TGF-β信号传导，只对R-Smad的信号转导起协同作用。但若没有Smad 4的存在，RSmad 2、3则不能进入细胞核内与靶基因结合，故也有学者［9］认为Smad 4在TGF-β的信号传导中起到核心性关键作用。③抑制性Smad（I-Smad），包括Smad 6、7。可抑制R-Smad的信号传导作用。Smad 7可以与TβRⅠ牢固结合，且其结合的稳定性强于TβRⅠ与Smad 2、3的结合力，可持续占据活化的TβRⅠ结合位点，竞争性拮抗R-Smad 2、3与TβRⅠ的结合，阻断依赖TGF-β1的Smad 2/Smad 4复合物的形成，对TGF-β1信号传导通路起到负调节作用。可见，TGF-β1家族的正负反馈皆由Smad蛋白家族成员调控。抑制HSCs中R-Smad 2、3的表达，增加I-Smad 7的表达，对于阻断肝纤维化的形成可能具有重要意义。

研究［10］表明，TGF-β1信号刺激在诱导RSmad 2、3 mRNA表达的同时，抑制性I-Smad 7的mRNA表达也被诱导。提示在生理状态下，TGF-β1的受体后信号传导可能存在一个自身负反馈调节环路，以维持Smad蛋白家族各成员间作用平衡及内环境稳定。但随着R-Smad 2、3表达的逐渐增加，I-Smad 7发挥的负调节作用呈现一过性，在一定阶段（HSCs活化初期）后的慢性肝损伤阶段，I-Smad 7并不能抑制R-Smad 2、3介导的TGF-β1信号转导作用以及HSCs胶原形成。I-Smad 7对于R-Smad的拮抗作用在HSCs活化早期最为显著，但在HSCs活化后的中晚期，此拮抗作用明显减弱甚至消失，这也是肝纤维化病理进程逆转较为困难的重要原因之一。

3 TGF-β1及Smad信号传导在肝纤维化形成中的作用

TGF-β1是目前公认最强的致肝纤维化形成因子，也是最强的促胶原形成因子。多种细胞均可合成分泌TGF-β1，如肝实质细胞、HSCs、Kupffer细胞、胆管上皮细胞等，尤其是HSCs。TGF-β1又可通过自分泌和旁分泌方式反作用于HSCs表面的TGF-β1受体，通过TGF-β1/Smad通路刺激Ⅰ、Ⅲ型胶原大量合成、分泌。同时TGF-β1还可抑制基质金属蛋白酶（matrix metalloproteinase，MMP）的合成，促进基质金属蛋白酶组织抑制因子（tissue inhibitor ofmatrixmetalloproteinase，TIMP）的分泌，从而使MMP/TIMP失衡，致使大量胶原不能完全降解而沉积。

在肝纤维化启动阶段，各种细胞因子，如TGF-β1、血小板源性生长因子（platelet derived growth factor，PDGF）、表皮生长因子（epidermal growth factor，EGF）主要由Kupffer细胞分泌，这些细胞因子作用于HSCs，使HSCs的基因表型发生改变，HSCs表面各种细胞因子受体表达增加，敏感性增强，使静止状态的HSCs进入“致敏状态”，为肝纤维化的进一步形成提供条件［11］。在肝纤维化的持续阶段，除Kupffer细胞、内皮细胞等之外，活化的HSCs自身也分泌TGF-β1、PDGF、EGF、成纤维细胞生长因子（fibroblast growth factor，FGF）等细胞因子，TGF-β1反过来又进一步激活HSCs，形成自身正反馈放大反应。由此，在自分泌和旁分泌的共同作用下，HSCs大量增殖、活化，ECM大量产生，形成放大环，继而作用于纤溶酶原激活物抑制剂（plasminogen activator inhibitor，PAI）和前胶原α2（Ⅰ）的基因表达，使作用类似于TIMP的PAI被抑制，α2（Ⅰ）前胶原的产生大大增加。

目前，对于TGF-β1及Smad信号转导通路在肝纤维化形成、HSCs活化及胶原分泌方面的作用已基本阐明。在各种损伤因子作用下，肝脏内TGF-β1表达大量增加，同时其各型受体也被激活处于“致敏状态”，TβRⅡ具有自我磷酸化的特性，可自动磷酸化而使自身激活。大量TGF-β1与HSCs表面的活性TβRⅡ结合，进而吸引TβRⅠ，形成信号复合物（TβRⅡ-TGF-β1-TβRⅠ）。活化的TβRⅠ被R-Smad（Smad-2/3）结合，R-Smad MH2区SSXS结构域的特定ser被TβRⅠ的Ser/Thr蛋白激酶磷酸化而活化，而后R-Smad与胞膜上的TβRⅠ解离，进入HSCs细胞浆内与辅助型Co-Smad-4结合，二者共同转移到细胞核内，成为核内活性Smad蛋白低聚体复合物。此活性复合物与核内DNA转录因子（包括转录激活因子和阻遏因子）结合，活性Smad复合体-DNA转录因子最终与靶基因（如前胶原α2（Ⅰ）基因）上的特异增强子结合，形成转录复合体，激活目的基因的复制、转录，最终导致大量胶原产生，形成肝纤维化。

多种抗肝纤维化物质，作用机制与抑制TGF-β1/Smad信号转导通路有关。如，诃子酸通过抑制Smad 2、3、4的表达及PAI-1的活化，降低Smad2/3磷酸化和NADPH氧化酶的水平，抑制TGF-β1诱导的Smad活化，抑制Ⅰ、Ⅲ型胶原合成，促进纤维化的消退［12］。紫杉醇可通过抑制Smad 2/3的磷酸化水平，提高Smad 7的表达，阻断TGF-β1/Smad信号转导通路，从而减轻肝脏损伤［13］。桦木醇可通过抑制Smad 3的磷酸化，阻断TGF-β1/Smad信号转导，从而抑制乙醇诱导的HSCs活化［14］。低分子肝素通过降低TGF-β1及Smad 2/3的表达，发挥抗肝纤维化作用［15］。研究［16］发现，干扰素不仅具有抗病毒作用，同时，可通过抑制Smad 2/3、增加Smad 7的表达，减少HSCs的增殖、活化。在Smad 4敲除大鼠中，四氯化碳、乙醇诱导的肝纤维化明显减弱，肝癌发生率亦下降［17］。

Smad 2/3与Smad 7在肝纤维化形成中的作用已日益受到关注。在对Smad 3基因敲除小鼠的研究中发现，给予CCl4刺激后引起的急性肝损害中，HSCs的Ⅰ型胶原mRNA只有野生型的42%。对Smad 3基因敲除小鼠的HSCs活化培养显示，Ⅰ型胶原mRNA只有野生小鼠的73%。进一步研究发现，Smad 3缺陷的HSCs无TGF-β1诱导的Smads复合物生成，及细胞核内转位产生的转录效应。HSCs必须有Smad 3的参与，才能出现Ⅰ型胶原的最适表达，没有Smads复合物的生成，TGF-β1则无法诱导HSCs转化、合成胶原和其他ECM成分。动物实验［18］显示，在CCl4诱导的肝纤维化各时期中，Smad 3 mRNA的表达无明显差异。但Smad 7 mRNA的表达呈现明显的先高后低现象，在肝纤维化初期（即HSCs活化早期）显著增加，而在后期（即HSCs活化中晚期）却不断下降，且逐渐失去对RSmad的抑制作用。如何适当提高HSCs活化后期的Smad 7表达，对于肝纤维化的逆转可能具有重要意义。目前，有研究［19］发现，一种膜收缩蛋白ELF（embryonic liver fodrin，ELF），在TGF-β1/Smad信号转导通路中作为Smad3/4的衔接者，调节Smad3/4的定位，可能在该信号转导通路中发挥重要作用。

目前关于TGF-β1/Smad信号转导通路，与氧化应激及过氧化产物的关系，及其在肝纤维化HSCs活化增殖中的作用，日益受到关注。韩国学者研究发现，一种从海草中提取的岩藻糖，可通过降低TGF-β1、Smad 3及TIMP-1的表达，增加MMP-9的表达而抑制氧化应激，发挥抗氧化及抗炎作用，继而减轻ECM在肝脏的沉积，改善肝纤维化［20］。另有学者发现，葡萄籽提取物，可提高大鼠机体的抗氧化能力，抑制炎性细胞因子，降低Smad 2/3磷酸化和NADPH氧化酶的水平，抑制TGF-β1诱导的Smads活化，从而减轻肝损伤［21］。桦木醇、桦木酸提取物可通过抑制HSCs过氧化物的产生和TGF-β1的产生，抑制Smad3的磷酸化［14］。上述研究，为我们从抗氧化、抗炎角度，重新评估TGF-β1/Smad信号转导通路在肝纤维化及HSCs活化中的作用，提供了思路和依据，提示TGF-β1/Smad信号转导通路，发挥抗肝纤维化和抑制HSCs作用，可能与多种信号传导通路存在交叉作用。

4 TGF-β与其他信号转导通路的交互作用

Smad的间接基因表达调节作用可以通过与有组蛋白乙酰基转移酶和组蛋白脱酰基酶活性的蛋白相互作用，其中包括与转录紧密相关的CTTA结合蛋白（CAAT binding protein，CBP）和p300，它们不仅具有组蛋白乙酰基转移酶的活性，还可能间接的将RNA聚合酶Ⅱ全酶转运到启动子上，CBP和p300可与Smad-2、3、4相互作用，且是大量TGF-β依赖性启动子转录激活所必需的，因CBP和p300与许多转录因子存在相互作用，故这一作用机制增加了TGF-β信号通路与转录调节因子与其他信号传导通路的交互作用［22］。

促分裂原活化蛋白激酶系统（mitogenactivated protein kinase，MAPKs）包括细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase，ERK）、p38、Jun氨基末端激酶（Jun N-terminal kinase，JNK），它们通过上游的激酶激活物，如Ras、转化生长因子β激活性激酶（transforming growth factorβ-activated kinase，TAK1）、蛋白激酶B、RHO家族GTPase和Smad共同调节其转录。MAP激酶通路不仅磷酸化其自身下游转录因子C-JUN等，也作用于Smad蛋白，由此构成TGF-β信号通路与MAPK信号转导通路的作用交连，同时刺激HSCs胶原的形成、分泌，以及HSCs的大量增殖，共同导致肝纤维化。R-Smad在中部连接区被MAP激酶通路磷酸化后激活其转录活性，同时可能增强C端MH2区TβRⅠ依赖性磷酸化，以促进通过R-Smad的TGF-β信号传导。激活的Ras可能通过过度磷酸化中部连接位点而抑制R-Smad的核转运。RSmad与MAP激酶通路间在TGF-β1和C-JUN启动子中的调节作用明显。目前认为，Smad和ERK的相互作用是在转录水平连接的。Smad在BMP对成骨细胞分化调节中，与Ras/MAPK/AP-1通路相交联。Smad信号和MAPK通路间存在交叉作用，故阻断某种信号传导通路，不仅可直接阻断此信号的生物学效应，还可间接影响到其他信号通路，起到效应放大作用。亦有日本学者［23］研究发现，TGF-β1/ Smad信号转导通路可能与门脉狭窄及特发性门脉高压有关，具体作用机制及进一步研究尚在进行中。

美国著名肝病学家Friedman［24］曾指出，谁能阻断或延缓肝纤维化的发生，谁就将治愈大多数慢性肝病。肝纤维化是所有肝损伤慢性化的必经阶段，TGF-β1/Smad信号传导通路是导致肝纤维化的重要途径。阻断TGF-β1的生物学信息传导，调节Smad家族内各个成员的作用平衡，是抗肝纤维化的重要思路之一。

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（本文编辑：刘斯静）

R575.2

A

1007-3205（2012）06-735-06

2012-01-17；

2012-04-24

吕涛（1976-），女，河北石家庄人，浙江省杭州市第一人民医院主治医师，医学博士，从事慢性肝病发病机制及防治研究。

10.3969/j.issn.1007-3205.2012.06.050